摘要：
目的：探究藥品注冊標準的內涵和外延。
方法：采用認識分析方法，通過對質量及藥品質量認識，論述分析藥品質量的實質、藥品質量指標、藥品標準組成及相關要求、藥品標準在藥品生命周期各環節作用，研討藥品注冊標準的內涵與外延，以及對提高藥品質量的促進作用。
結果：藥品質量的實質是藥品臨床應用的安全性和有效性，藥品標準由藥品代用質量指標及檢驗方法和有關要求組成，并在一定程度上關聯藥品的有效性和安全性。
結論：藥品注冊標準具有國家標準和企業標準屬性，其企業標準屬性，在適應企業生產條件和追求質量差異、促進質量提高方面有其獨特的作用，但標準管理及適用等尚需建立藥品標準管理與評價制度，以構建和完善藥品標準體系。
藥品標準是國家對藥品質量、規格和檢驗方法所做的技術規定。《中華人民共和國藥品管理法》第三十二條規定“國務院藥品監督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準[1]。”《藥品注冊管理辦法》第一百三十六條規定“國家藥品標準是指國家食品藥品監督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他標準，其內容包括質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求。藥品注冊標準是指國家食品藥品監督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準” [2]。2002年《藥品注冊管理辦法》（試行）頒布實施，首次提出了藥品注冊標準的概念，2007年《藥品注冊管理辦法》進一步強化。本文就如何認識理解、管理評價藥品注冊標準以及其與知識產權的關系和對醫藥產業各環節的影響方面進行探討。
1 藥品質量的實質
藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質[1]。國際標準化組織（ISO）關于質量定義是指產品或作業所具有的，能用于鑒別其是否符合規定要求的一切特性或性能。產品質量指的是產品能夠滿足社會與人的需要所具備的那些自然屬性或特性，也就是使用價值。藥品屬產品的一類，藥品的使用價值就是臨床應用的有效性和安全性，亦即藥品質量。藥品有效性和安全性數據一般通過藥物臨床試驗以及臨床應用獲得，從而固化藥品質量，如原研藥一般具有藥品有效性和安全性數據支持，特別是參比制劑，從而固化質量，為仿制藥的比較基準。藥品的有效性和安全性數據一般不用于常規檢驗和判定藥品質量。而是通過對固化藥品質量的藥品表現出的理化指標如性狀、組分鑒別、含量（效價）、雜質、pH值等的檢測，在一定程度上關聯藥品的有效性、安全性[3-4]，這些指標稱為藥品的代用質量指標，故常用藥品的代用質量指標來反映藥品的質量，橋接藥品有效性和安全性數據。
2 藥品標準的認識及作用
關于標準，《現代漢語詞典》的解釋：1）衡量事物的準測；2）本身合于準則，可供同類事物比較核對的。《中華人民共和國標準化法》（1988）表述為對需要統一的技術要求，應當制定標準，標準化工作的任務是制定標準，組織實施標準和對標準的實施進行監督[5]。將具有臨床有效性和安全性數據固化質量的藥品代用質量指標用合適的檢驗方法固定下來，加上其他的技術要求，就成其為藥品質量標準。而實際上，能反映出藥品真正質量特性的藥品標準還為數不多。與藥品質量相聯系的還有藥品生產、銷售、使用等各個環節的要求或工作質量。可理解為：藥品質量標準的檢驗項目是在正常藥品生產狀態下對藥品質量的檢測指標，其余項目是對藥品質量的要求或規范，故藥品標準不僅是檢驗標準，而且是全面貫穿藥品生產、銷售、使用全過程的標準。
藥品標準是國家對藥品質量、規格和檢驗方法所做的技術規定。國家藥品監督管理部門頒布的藥品標準為國家藥品標準，主要項目包括藥品名稱、處方、制法、組分鑒別、雜質檢查、劑型項目檢查、含量測定、適應癥/功能主治、用法與用量、規格、貯藏等項。藥品質量標準為國家強制性標準，伴隨藥品的生命周期。在藥品生產環節，藥品標準貫穿藥品生產的全過程，要求按GMP組織生產。藥品的原輔料、包裝材料進行適應性驗證和審計，中間體（半成品）經檢驗合格才能進行下一道工序。成品經審核及檢驗合格才可出廠銷售。藥品標準也是生產過程管控和制訂生產操作規程的主要依據，也是標簽及說明書主要依據。
藥品流通環節，藥品標準中大部分非檢驗項適用，尤其是性狀、貯藏等項要求是必須遵循的，藥品標簽及說明書的項目內容是否符合藥品標準各項的要求，亦需要進行驗收檢查。流通環節需要抽樣檢驗時，藥品標準當然適用。在藥品使用環節，藥品標準除參照藥品流通環節適用外，藥品標準中適應癥/功能主治對臨床僅有指導作用，而非強制性。《中國藥典》2015年版二部凡例第十九條規定，“類別系按藥品的主要作用與主要用途或學科的歸屬劃分，不排除在臨床實踐的基礎上作其他類別藥物使用” [6]。《中國藥典》2015年版一部凡例第二十六條“功能與主治”項下的規定，“一般是按中醫或民族醫學的理論和臨床用藥經驗對飲片所作的概括描述；天然藥物以適應癥形式表述。此項內容作為臨床用藥指導。” [7]因而全面準確理解和認識藥品質量標準，分清在藥品生產、流通、使用、管理環節的適用和要求，有利于保障各部門、各環節的權益，強化其責任，使藥品質量標準正確的執行落到實處。
3 藥品注冊標準
藥品注冊標準是指國家食品藥品監督管理部門批準給申請人特定的藥品標準，其標準不得低于《中國藥典》的規定，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。首先是國家食品藥品監督管理部門批準給申請人特定的藥品標準，具有國家藥品標準屬性；其次是由藥品生產企業提出，經國家藥品監督管理部門核準的藥品標準，又具有企業標準的屬性。可以理解為藥品注冊標準是經國家藥品監督管理部門核準的企業標準，具有國家標準和企業標準的雙重屬性。那么非特定企業適用的藥品標準即為藥品通用標準。國家統一頒布實施的藥品標準即為藥品通用標準，如藥典、局頒、部頒標準等。
3.1 藥品注冊標準的意義
由于藥品注冊標準具有企業標準屬性，可能涉及藥品的知識產權及相應的技術秘密，在市場經濟條件下有特殊的意義。市場經濟是由企業主導的經濟，具有競爭性、差異性。企業可根據各自的生產技術條件、知識產權提出其注冊標準，便于企業尋找其藥品質量的差異，確定產品在市場的立足點和賣點。實行藥品注冊標準制度，可充分調動企業在制訂國家藥品標準中的作用，把提高標準的權利還給企業，實現責任權利相統一，順應市場經濟的發展。有利于企業間建立健康有序的良性競爭，提高藥品質量，有利于知識產權的保護，與國際通用管理制度（慣例）接軌，有利于我國企業的藥品進入國際大市場[8]。
3.2 藥品注冊標準的評價
藥品標準的評價原則是藥品臨床應用安全性、有效性、質量可控性。藥品通用標準和注冊標準原則相同，但藥品注冊標準是特定企業依據生產實際提出的，有其特殊性，因而藥品注冊標準一般應不低于通用標準（藥典、部頒、局頒標準）。否則藥品注冊標準失去了積極意義。藥品注冊檢驗機構及藥品審評機構在標準復核和評價時應當提出該藥品注冊標準是否可控制質量、是否達到或超過通用標準（藥典、部頒、局頒標準）的復核評價意見，集中體現在藥品監督管理部門批準的藥品標準和說明書中。
3.3 藥品注冊標準的適用
藥品注冊標準僅適用于特定的藥品生產企業及特定的藥品，即藥品注冊批件載明的藥品及企業，其他企業生產的同品種不能用此注冊標準評判質量。藥品注冊標準是2002年在《藥品注冊管理辦法》（試行）中提出的概念，按特定企業和特定藥品的條件，2002年以前企業提出的藥品標準修訂并經國家藥典委員會核準的藥品標準，以及審批的新藥和仿制藥標準和藥品注冊補充申請獲準的標準，可認定為藥品注冊標準。
按目前的藥品標準狀況，藥品注冊標準大體可分為：1）審批的新藥標準及新藥轉正標準；2）審批仿制藥時核準的新的藥品標準及轉正標準；3）企業按修改藥品注冊標準、改變生產工藝、輔料等補充申請事項獲準的藥品標準；4）國家藥典委員會核準及藥品監督管理部門批準的修訂藥品標準。
3.4 藥品注冊標準的管理
3.4.1 藥品注冊標準制度的建立及實施
《藥品管理法》頒布實施前，各省藥品審批中就存在同一個品種而執行不同標準的情況，1985年以后新藥的審批中也存在同一品種執行不同標準的情況。1997年國家統一行使藥品審批職能后，同一藥品執行不同標準漸成為普遍。國家藥品監督管理部門多次組織藥品標準整頓，希望同一藥品執行相同標準的目標始終未能達到。同一個藥品可能有多個藥品標準，且通用藥品標準和藥品注冊標準均隨科技及社會的發展進步不斷地進行修訂，給藥品標準的管理提出了新的要求，迫切需要建立相適應的藥品標準管理制度，以規范藥品標準利用和實施監督管理。
國家藥品標準包括藥典、部頒、局頒標準和藥品注冊標準。目前我國上市藥品約20000個品種，藥品生產企業7000余家，獨家品種10000余個（中藥6000余個、化藥3600余個、生物制品350余個，進口600余個），相應的藥品標準至少20000個，加上同品種的藥品注冊標準，推測估計藥品標準已在25000個以上，而且每年以上百的數量遞增，給藥品標準的管理、查詢及適用提出了更高的要求。只有充分采用信息技術，建立藥品標準數據庫，確立適宜的公開方式，方可有效解決標準的查詢及監督管理的應用問題。目前，藥品標簽及說明書已載明執行標準，可有效解決標準適用問題，但執行標準具體內容尚待以適宜的方式公開。
3.4.2 建立藥品注冊標準更新廢止機制，提高標準管理水平
在法律框架下改進藥品標準工作，建立藥品標準提高的長效機制[9]，藥品注冊標準不能無限制地膨脹，需要對藥品注冊標準加強管理，利用藥典改版、部頒、局頒標準提高行動、仿制藥質量和療效一致性評價等對注冊標準進行甄別，低于通用標準的要求企業執行統一發布的標準，并在藥品批準證明文件上載明，廢止相應的藥品注冊標準。藥品批準文號再注冊是對藥品注冊標準進行審查清理的重要時機，也是對企業在藥品批準文號有效期內執行藥品標準的檢查，審查企業執行標準是否正確，出具的藥品再注冊批件標明執行標準，也是標準更新廢止的重要機制。
4 結語
通過以上分析，藥品注冊標準的內涵是根據該品種的質量屬性和生產條件，建立與臨床應用有效性和安全性相關的代用質量指標及相應的檢驗方法。藥品注冊標準的外延是與知識產權和市場競爭優勢。藥品標準最高的境界是確立標準的內容與藥品安全性、有效性的關系。藥品注冊標準的提出正是為促進藥品標準向著這個方向邁進。藥品生產企業根據生產品種的情況研究藥品標準，試圖通過藥品注冊標準的建立來增強市場的優勢，客觀上藥品注冊標準起到了促進上市藥品技術進步的作用。因此，藥品注冊標準需要研究、討論、實踐，不斷完善和豐富藥品注冊標準的內涵和外延，從而創立我國藥品標準理論體系。
參考文獻
[1] 主席令第45號中華人民共和國藥品管理法[S]. 2001. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-CWGB200102001.htm
[2] 國家食品藥品監督管理局.局令第28號藥品注冊管理辦法[S]. 2007.
[3] 趙慶華. 藥品質量標準與藥品質量評價相關探討[J]. 亞太傳統醫藥, 2015, 11(11): 142-143.
[4] 趙光遠. 藥品檢驗中數據結果與質量控制分析[J]. 北方藥學, 2017, 14(8): 193-194. DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2017.08.166
[5] 中華人民共和國主席令第11號中華人民共和國標準化法[S]. 1988.
[6] 中國藥典: 二部[S]. 2015.
[7] 中國藥典: 一部[S]. 2015.
[8] 陳聰.食藥監總局: 高標準完成2020年版藥典編制任務[N].經濟參考報, 2017-09-01(007).
[9] 趙宇新, 麻廣霖. 在法律框架下改進藥品標準工作的思考與建議[J]. 中國藥品標準, 2016, 17(2): 83-87.
作者：吳承云1, 黃瑋2, 劉美君3
1. 四川省食品藥品審查評價及安全監測中心, 成都 610041;
2. 資陽市食品藥品檢測中心, 資陽 641399;
3. 四川大學華西藥學院, 成都 610041
