1、【數據完整性】 電腦時間與北京時間有差異如何做？

問：如果電腦時間與北京時間有差異如何做？是否修改？差異多大才進行修改，還是有差異就進行修改？
答：1、時間差異不是問題，關鍵是你有沒有利用時間差異做了不該做的事。
2、原則上講不跨天問題不大，差個三五分鐘的，檢查員不會追究的，如果差10分鐘以上，就可能存在于車間操作工序的時間沖突情況，假如時間更長，檢查員就要懷疑真實性和邏輯關系問題了。
3、哪一天修改了電腦時間，需要在儀器臺賬中備注“時間校準”，如：電腦系統時間校準（由2018.08.06 08:40校準為2018.08.06 08:45），操作人是誰，寫清楚。
歪樓：時間不同步是硬件原因，重新換一臺，不然要經常進行校對，很麻煩。

2、【無菌&限度檢查】微生物方法學驗證問題
問：請問在微生物方法學適用性試驗時做同一品種三個批次的驗證時，最后的菌數回收率，三個批次的回收率有規定RSD值不能超過多少嗎？還是說回收率達到0.5-2之間就可以了呢？
答：微生物和化測不同，微生物在產品/菌液中不是均勻分布的，不需要控制RSD。
歪樓：你看藥典四部P144頁，左上角
 
3、【質量保證QA】相同級別相鄰操作區壓差問題
問：若兩個相同級別的相鄰操作間，之間存在物料的傳遞，傳遞方式為無菌連接傳遞，或類似傳遞窗，這兩個房間之間壓差為0，可以嗎？
答：可以從以下幾點作參考：
①個要看兩個房間的潔凈級別是不是一樣的。如果是一樣的。可以沒有壓差。如果不是。必須有壓差，這樣才能保證下工序不被空氣污染的可能。壓差至少１０pa。
②兩個操作間的各自存在的操作是否存在污染的風險，如果有，建議還是有壓差，如果沒有，這樣的操作個人認為沒問題，同等級別的，這開個傳遞窗就如同開個門了，無非就是日常管理的問題了
③一般不建議那么做，既然相鄰開個門不就好了。傳遞窗從理論上來說也做不到壓差為0，就是相同是5Pa也有差別吧。

4、【質量保證QA】偏差及異常事件的區別
問：偏差及異常事件的區別，是否有相關法規區分？
答：偏差：超出限值；異常：限值內，但跟平常的記錄不同
偏差范例：溫度限值20-25度，記錄25.1 就是偏差
異常范例：溫度限值20-25度，日常記錄都在21-23，第一天發現在23.5，第二天24.0，調查后發現空調設定值錯誤。
答2：異常事件感覺只是為了避免過多的偏差數量而定義的一個詞語，如果是數據波動異常，則屬于OOT，如果是超過標準，則屬于OOS，生產過程的異常基本都是偏差，停電也屬于生產過程的偏差，突發性停電就是生產中斷，需要走偏差。

5、【無菌&限度檢查】微生物限度方法學驗證
問：有混懸液中間體需做微生物限度驗證，但是中間體的微生物含量太高了， 達到100cfu/20ml，最后決定用成品（最終滅菌產品） 來進行方法學驗證。這樣可靠嗎？  
答：20ml就100cfu了，100ml的話，濾膜上的菌落很難計數，薄膜過濾法每張濾膜計數要求小于100cfu的。可以取4ml或5ml至氯化鈉蛋白胨緩沖液混勻后薄膜過濾，再加菌液進行驗證，需保證樣品加菌液后每張濾膜上的菌落小于100cfu。
用成品代替進行的話，不能確定其中差異造成的影響。
 
6、【生產制造】人員更衣以后進入潔凈區前，在緩沖間自凈多長時間。
問：人員更衣以后進入潔凈區前，在緩沖間應該自凈多長時間？ C/D級需要自凈多久？B級需要自凈多久？
答：自凈時間時可以根據空調驗證時相應區域的凈化能力，自看空氣置換次數，就是更衣操作后多久能夠恢復本功能區域的時間，似乎沒有聽說更衣室內人員需要自凈這一說;在更換潔凈衣的過程時,也就是說已經穿了符合要求的工衣，這樣可以進入相應的潔凈區域;不可能把更衣室的空氣帶進待進入的區域的。像D級，有緩沖間，從緩沖間走到潔凈區基本自凈就結束了。
歪樓：有的說一個小時，有的說幸虧不是一個時辰，終極答案是干脆等個8小時，然后直接下班走人。

7、 【質量保證QA】 關于成品放行的一些疑惑
問：我們公司這邊是做注射劑的，在公司產品放行的時候取樣的都是灌裝完成后沒有完成包裝的待包裝產品去完成檢驗，然后用待包裝產品的檢驗結果用于放行。而且我們這邊還規定，只有我們這邊完成檢驗后，才能開始包裝，請問大佬們這樣合規嗎？我看GMP指南上面明確規定了待包裝產品和成品的定義，難道放行的時候不是以成品的檢驗報告書為準進行放行嗎？
答：看具體產品和工藝。如果產品對于外包裝過程中短時間的加熱，不敏感。則可以用過程數據 結果替代最終成品取樣檢驗。但是，公司文件要明確，記錄要明確。不能在成品檢驗記錄，直接填寫過程數據……需要明確這些細節。
歪樓：奇葩在于，他們這么做沒看到什么好處，要求檢驗完后再包裝！我猜測是等檢驗結果出來后再包裝。周期沒省。（樓主回復，確實如此）

8、【清潔驗證】清潔驗證擦拭回收率與檢測限
問：清潔驗證過程中，如果擦拭法定的限度值為**ug/25cm2,經5ml溶劑溶解稀釋后的濃度值與儀器的定量限接近，在這種情況下，如何進行回收率測定。我們要求的回收率測定一般為限度值50%、100%、200%，100%的濃度都與定量限差不多了，50%的濃度遠低于定量限，無法準確測定。這種情況都是怎么處理的。
答：能否以100%及以上的濃度按照限度值來，50%的不要了，用定量限濃度代替這樣也不可取！因為定量限不是一成不變的，隨著檢測器能量衰減，色譜柱性能下降都可能是定量限濃度變大，這樣實驗結果就會出現假陽性或假陰性，最好解決辦法就是把真實擦拭改成100cm，做的時候也改成100，或用溶劑溶解后氮氣吹干(或其他辦法)，再用1ml溶劑復溶。 
歪樓：稀釋和濃縮都存在不可預測作用。

9、【文件記錄】不知大家記錄時間是以什么為準的
問：產車間里潔凈區非潔凈區記錄填寫時間是電子鐘表或者指針式鐘表或者其他，化驗室記錄填寫時間是以什么為準？電子鐘如何調校？是否需要資質？要不要粘貼相應的調校標識？每天都調校還是周期性的調校？和什么標準時間進行比對？
答：手表定律：兩塊手表能帶來更準確的時間嗎?適當的誤差范圍即可。計算機化系統用網絡電子時鐘(前端應帶GPS時間校準)，非計算機化系統用定期校驗的時鐘即可。除了時間段，工序或者作業連接，有時間線的概念，總不能前后打架吧，不過一般記錄不到那么詳盡罷了。
答2: 今年日本客戶對我們單位進行審計，在車間現場提出過相同的問題，日本人問我們記錄上的時間是從何而來，我們認為設備上的時間可以作為填寫依據。后來詢問了對方在日本的做法，他們說在日本企業，會有一個總表，然后每個生產區域都是分表，所有表是通過無線區域網連接的，所有表的時間統一，并定期校準的。
歪樓：電視劇上都是這么演的，出任務前先對表。

10、【確認驗證】培養基模擬灌裝。背景：非最終滅菌產品做培養基模擬灌裝再驗證。
問題1：同一生產線再驗證是做一批還是連續做三批？還有同一生產線不同規格的同一產品可不可以只做一批模擬灌裝再驗證，還是要按照規格分別做一批模擬灌裝再驗證？
問題2：TSB是做促生長能力試驗還是做靈敏度檢查？
問題3：取樣的節點都在哪里？
答：1、模擬灌裝首次要做三批，每批量不得低于1萬支或者商業批的1/10（取量大者）。再次驗證一批就好啦。不同規格做風險評估后選最差條件的規格灌。
2、TSB只做促生長實驗。要是不放心可以在使用前做靈敏度測試；
3、問題什么都沒提供，不好指點，取樣點，需要根據車間的布局結構、干擾方式以及干擾時段等因素確定。
 
11、【質量保證QA】 中間體儲存期確認
問：關于中間體如何進行儲存期確認，求詳細指點。
答：1、研究或拍板確認中間產品的儲存條件（如儲存的環境溫濕度、微生物等要求），中間產品是否保存在原生產設備或裝入一個新的罐或桶中，是否要密閉或密封保存等；
2、中間體確認儲存期，要直接放置在實際條件下，并且定期取樣檢測。因為只有放在以后準備放置的地點和條件下才有代表性和實際意義。 如果冬季和夏季受外界環境的影響，溫濕度、光照等因素影響，特別是產品會受季節影響，可以考慮多做一個不同季節的中間體儲存期的質量情況考察。確認好儲存條件后，判斷好中間產品至成品生產所需的時間，擬定一個最長的儲存時間。
歪樓：樓主太懶，對不起回答者這么多字。

12、 【確認驗證】清潔驗證的問題 
問：一臺設備清潔驗證待清潔有效期和清潔后存放時限是只用一個產品驗證一次即可還是每個產品都需要驗證？目前公司就幾個產品所以沒有按分組選出最差條件來做，而是每個產品都做清潔驗證。
答： 首先，要分清楚，這個是驗證。因此更偏向對程序和方法進行驗證。也就是說，對每個品種做一次就行。只要不發生變更，可以不用再做。（回顧除外）第二，在很多規范的企業，是要求進行清潔確認的。即在每次清潔后，對清潔效果進行確認，確認OK后，再進行下一個品種的生產。目前，法規尚未要求一定要每次進行確認。但我個人認為，可以在每一次投料前進行一個簡單的條件確認，這樣可以避免更多的偏差。
歪樓：效期和存放時限，考察的是環境保持能力，主要指標是微生物，默認前提是清潔已經近乎徹底無干擾，跟產品沒什么關系的！

13、【質量保證QA】關于電子秤的校驗問題
問：電子稱需要稱量30多公斤的物料，日校或使用前校驗的砝碼只有20kg和25kg的，顯然校驗值是沒有覆蓋最大稱量量的，但是如果使用兩個砝碼校驗的話又無法按照五點校驗發來進行校驗，因為砝碼個頭比較大。請問是否校驗的時候不需要五點校驗，直接放置在正中間進行校驗就可以，還是有什么別的好的方法或者建議？
答：這個很多國內專家來我們這檢查的時候提出過，校準不能涵蓋稱量范圍，這個他們很重視，最后我們跟多個專家商量，能涵蓋的必須涵蓋，不能涵蓋的像重量大的，用本單位最大的砝碼進行五點校驗，你這個完全可以用兩個砝碼五點校驗，這個專家是認可的。
歪樓：能滿量程最好，日校也就不用五點法了。
14、 【驗證確認】再驗證與持續驗證、再確認與持續確認的差別？
問：再驗證與持續驗證的差別是什么，企業該如何做才能符合要求，是否有法規明確規定該如何操作？
再確認與持續確認的差別是什么，企業該如何做才能符合要求，是否有法規明確規定該如何操作？
答：再驗證或者再確認是驗證或者確認后的另外一次驗證或者確認，包括定期或者不定期的再驗證，側重點在后續的某一次驗證或者確認。
持續性驗證是驗證狀態的持續性，側重點在生產狀態保持驗證時期的持續性，是對生產開始后所有批次的生產狀態工藝參數的統計分析，而不是進行現場的重新驗證或者確認，通過對所有生產批次工藝參數等的統計分析以完成或者證明生產處于持續驗證狀態，質量持續穩定可控。
議題太大，建議論壇搜索原帖及相關帖。
歪樓：每年回家吃一次麻麻的飯和月月不定時回家吃飯。

15、【設施設備】 關于廠房甲醛消毒 
問：最近考慮用甲醛熏蒸進行消毒，想請教一下關于甲醛熏蒸消毒有沒有什么國家標準或者技術規范，還有消毒效果怎么保證？使用指示劑測試條還是放置生物指示劑后期做培養？還有甲醛那玩意有致癌性，有沒有什么可以替代的方式？消毒后，要不要檢測室內甲醛殘留量，不然工人會抱怨或者因此去申請職業危害有沒有必要按照裝修那樣室內空氣甲醛含量還要求？
答：應該是以消毒技術規范為準，甲醛滅菌現在部分廠家還在使用，雖然他的效果很不錯，但是中國大部分廠家開始不認可甲醛滅菌，因為甲醛是一級致癌物，現在代替甲醛進行空間滅菌的有：臭氧或VHP（過氧化氫），室內一般消毒用消毒劑。所以最好不用甲醛，現在能替代的有很多，可以根據你企業的情況，針對性提供很好的解決方案。

16、[研發注冊] 求助 PDE計算
Q：Duration of treatment / exposure:42 days; Females: 2 weeks prior tobreeding, continuing through breeding (2 weeks), gestation (3 weeks), lactation(4 days), and until the day of necropsy (test day 40 or 54).
上述情況計算PDE的時候F3應該是多少啊
A：F3=1 器官形成的整個過程的生殖研究；F3= 2 對嚙肯動物6個月研究或非嚙齒動物3－5年的研究；F3=5 對嚙肯動物3個月研究或非嚙齒動物2年的研究；F3=10 更短時間的研究。在所有情況下，對研究時間介于上述時間點之間的研究，應用較大的系數，如對嚙齒類動物9個月毒性研究；其系數用2。所以，F3=10.