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嘉峪檢測網 2018-07-12 17:02
近日，藥監局評審中心發布“新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求”公開征求意見稿，意見截止時間為8月12日。具體內容:
關于“新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求”公開征求意見的通知
發布日期：20180711
局部作用、局部起效的皮膚外用制劑，是藥物分類與管理中的重要分支，主要分為處方藥和非處方藥（OTC） 兩大類。2016年3月原國家食品藥品監督管理總局在《關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》中明確提出，按新注冊分類申報的注冊分類4的仿制藥應與原研藥的質量與療效達到一致。
為落實該要求，并推動我國化學仿制藥的注冊技術標準與國際接軌，促進仿制藥研發和生產水平的提升，我中心結合國際相關技術指南以及我國仿制藥研發與審評的現狀，通過文獻調研、多專業的合審會、主任專題會議以及專家咨詢會等途徑，對新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術要求進行了深入探討，形成了初步的技術要求草案。現向社會各界征求意見，請8月12日前回饋意見。
聯系人：孫元朋
電話： 8524-2656
郵箱： sunyp@cde.org.cn
附件：
新注冊分類皮膚外用仿制藥的技術評價要求
一、本技術要求僅針對新注冊分類4及5.2類的局部作用、局部起效的皮膚科外用制劑。對施用于局部，發揮全身或系統性療效的皮膚外用藥品，應按相關適應癥的技術要求予以評價，不在本技術要求范圍之內。
二、申請人應全面了解已上市皮膚科外用藥品的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。
三、已上市皮膚科外用藥品具有完整和充分的安全性、有效性數據的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術要求選擇參比制劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展研發工作。
四、已上市皮膚科外用藥品不具備完整和充分的安全性、有效性數據的，應按照新藥的技術要求進行研發，以確認其安全性、有效性和質量可控性。
五、參比制劑的選擇
作為參比制劑的原研產品應具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據，符合以上要求的，建議申請人按以下順序選擇參比制劑：
（一）首選國內上市的原研藥；如原研藥國內尚未上市，應選擇在美歐日已上市的原研藥品。如原研藥品在不同國家的上市處方不一致，申請人可按照現行技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。
（二）在原研廠停止生產的情況下，可選擇美歐日獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。
六、處方工藝技術要求
（一）劑型及處方
1、一般認為，仿制藥與參比制劑的輔料種類及用量（Q1和Q2）的一致，會有助于產品質量與療效一致性的評價。故建議申請人通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻或適當的處方解析手段（如逆向工程等），對參比制劑處方進行解析，并在此基礎上對處方進行合理的開發，以保證仿制品與參比制劑原輔料的種類及用量盡可能一致。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。
2、軟膏劑、凝膠劑：該類制劑采用均相基質，需注意分析與參比制劑基質類型及種類的差異性，原則上不允許改變基質的種類。
乳膏劑、乳劑：該類制劑基質一般由油相和水相組成，需關注與參比制劑的處方差異。原則上仿制藥應選用與原研產品類型一致的表面活性劑。工藝方面應注意分析工藝條件及關鍵工藝參數的合理性，明確與參比制劑工藝的差異。
對主藥呈混懸狀態的局部外用制劑，應對主藥的粒徑與粒徑分布等指標加以控制，并通過體外溶出研究等手段來確認與原研產品釋放行為的一致性。
3、需闡明處方中抑菌劑、穩定劑和抗氧劑的加入理由，提供其對申報品的安全性和有效性的影響研究資料或文獻資料，并在成品標準中建立合適方法加以控制。
4、需注意關注輔料對皮膚透過作用的影響，如基質特性、親脂性溶媒、表面活性劑對皮膚角質層細胞通透性的影響等。
對于處方中添加了透皮吸收促進劑的產品，應著重考察透皮吸收促進劑的選擇依據、用量篩選，并提供相應的安全性依據。必要時結合臨床評價其添加的合理性和必要性。
5、輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求，或提供充分依據。
6、過量投料（overage）：建議參考ICH Q8相關要求。
（二）生產工藝
1、工藝研究
軟膏劑、凝膠劑，需注意對原料的預處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段進行研究。需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關鍵質量指標的一致。
乳膏劑、乳劑，需對物料加入的順序、溶解溫度、剪切速度及時間進行研究，關鍵工藝參數可能對產品質量產生較大影響，進而影響到產品的有效性。
2、工藝驗證
（1）工藝驗證內容
應至少包含：
設備的選擇和評估；
工藝步驟合理性的評估；
工藝條件/工藝參數及工藝參數的可接受范圍的確認；
關鍵工藝步驟及工藝參數可接受的操作范圍的確認；
中間體產品、成品質控項目、分析方法及質控限度的合理性分析。
（2）提交資料
應至少提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，同時提交上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書。
3、批量
注冊批樣品應在商業化生產線上生產，批量應符合以下要求：
外用溶液劑：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報最大商業批量的10%，或（2）對于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。如同時符合（1）和（2），應選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊批最大批量的25%。
乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊批三批均應至少達到100kg/批或者擬定商業化生產規模的10%（兩者中選更多的）。
對于特殊原因（商業因素除外）無法滿足上述基本要求的，建議在申報前與監管機構進行溝通。
七、原輔包質量控制技術要求
（一）原料藥
制劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據現有指導原則和相關文件（含國家局2008年7號文）、國內外藥典標準，對原料藥的質量進行充分研究與評估，原則上應不低于國內外現行版藥典標準。
對于原料藥以混懸形式存在于制劑產品中的藥物，應對其晶型、粒度分布等加以研究及控制。
（二）輔料
輔料應符合現行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標準加以要求。國內外藥典均未收載的外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標準制定相應的符合當前版中國藥典要求的藥用內控標準。
對某些大分子聚合物等關鍵性輔料，應結合其修飾基團種類、數量、聚合度、分子量分布等特性指標加以控制，同時對批次、供應商等可能會影響質量的因素也應予以關注。
（三）包材
直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準。
根據產品特點選擇合適的包裝材料，并根據影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。
原則上，所選擇內包材對產品質量保護作用，應不得低于參比制劑所用包材。
注意根據產品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。
（四）原輔包的關聯審評
制劑生產商所用的原料藥、輔料及包材，應當按照國家藥監局關于原料藥、輔料及包材審評審批有關事項方面的公告要求，在登記平臺進行相關資料的提交，并獲取登記號。
八、質量研究與控制技術要求
（一）應根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。
（二）根據目標產品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA）。
皮膚外用制劑的CQA一般包括但不限于以下研究：（至少三批受試制劑和參比制劑的）外觀、混懸藥物的多晶型形式、顯微分析液滴粒徑（globule size）、流變特性、pH值、黏度/錐入度、粒度、含量均勻度、微生物限度、有關物質、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴重創傷的無菌制劑）等，以及外用藥的體外釋放試驗和/或體外透皮試驗（受試制劑和參比制劑均至少一批樣品）的對比研究資料。
1、晶型
原料藥的晶型影響到藥物的溶解速度，對制劑的制備、釋放和穩定性均有著顯著的影響。應對仿制品的晶型、制備過程和穩定性研究中的轉晶現象加以深入研究，以闡明晶型可能對藥物的安全性和有效性的影響。
2、粒度分布和液滴粒徑（globule size）
藥物在混懸狀態下，粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率可能會有較大的影響。建議按中國藥典四部通則0109項下的要求，采用包括顯微鏡、電鏡等合適手段，與參比制劑的粒度大小及分布進行比較，并在穩定性研究中考察粒度的變化情況。
乳膏劑、乳劑產品為包含油/水兩相的熱力學不穩定體系，制劑的液滴粒徑（globule size）和流變學特性等指標反映了處方工藝的合理性，并可能會影響到藥物的釋放效果和臨床療效。建議對仿制品與參比制劑的液滴粒徑和流變特性進行全面的對比研究（剪切應力與剪切速率的完整流動曲線，確定出低或高剪切應力或速率；如測試物料表現出塑性流動行為，則應報告屈服應力值；檢測并報告線性粘彈性響應），并在穩定性研究中考察液滴粒徑的變化趨勢。
3、黏度或錐入度
按中國藥典通則要求，應對仿制品與參比制劑的黏度或錐入度進行對比研究。
4、體外釋放試驗
外用藥物在體外局部釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現，包括原料藥的溶解度、粒徑以及半固體制劑的流變性等，主要用于外用制劑的藥學質量控制，也可用于藥品開發過程中處方工藝的篩選研究。
體外釋放試驗設計可參見附件1，應提供體外釋放試驗方法的系統的研究及驗證資料。在此基礎上，對仿制藥與參比制劑進行體外釋放度對比研究。
5、體外透皮試驗
體外透皮試驗，其設計初衷是為了模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以部分地反映外用制劑的質量與臨床治療的有效性。與體外釋放試驗的主要差異在于測定裝置中用人體或動物的離體皮膚替代了人工膜。
體外滲透試驗設計可參見附件2，應提供體外滲透試驗方法的系統的研究及驗證資料。在其基礎上，對仿制藥與參比制劑進行皮膚透過率的對比研究。
6、在體透皮試驗
在體透皮試驗，是采用特定的研究方法，動態地測量皮膚給藥后一定時間內藥物透過皮膚的速度和藥物的量。該試驗可以測定藥物透過皮膚的真實生理效果。經調研，目前該研究在國內外均處于探索性階段，難以形成制藥工業界普遍接受的規范方法和可接受評價標準。申請人可根據需要，嘗試性地開展前瞻性研究，以佐證藥物的臨床療效。
7、有關物質
應根據產品的質量特點，按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質的檢查方法，并提供規范的方法學驗證資料。并按相關技術指導原則的要求，參考參比制劑的實測結果和國內外藥典收載的雜質指標，制定合理的有關物質限度。
降解產物：應重點對主藥降解途徑和降解產物進行研究，包括原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需在制劑中進行監測或說明。
異構體：對于存在立體異構體和手性異構體等情況，應根據主藥的降解途徑和生產工藝等研究積累異構體的變化數據，確定是否需訂入標準加以控制。
遺傳毒性雜質：應結合藥物的吸收途徑，根據相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷潛在的遺傳毒性雜質對藥品安全性的影響。必要時需提供有針對性的研究資料，并根據研究結果參考相關技術指導原則加以合理控制。
7、無菌要求
對臨床上有無菌需求的外用制劑，應結合臨床對無菌保障程度級別的要求，在原輔料控制標準、無菌生產工藝、與藥品直接接觸的設備及組件、包材密封容器的滅菌驗證等方面進行專門的控制和設計，并提供完整的驗證資料。在質量標準中應按中國藥典四部通則0109【無菌】項下要求加以控制。
（三）仿制品與參比制劑應進行全面的質量對比研究（包括黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量均勻度、有關物質等關鍵質量指標），并提供皮膚外用藥物的體外釋放對比試驗和體外透皮吸收對比試驗。
參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數據，考察與質量和療效一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。
九、穩定性研究的技術要求
外用藥的穩定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗和使用中的穩定性試驗，必要時應考察中間條件下的穩定性。對采用半滲透性容器包裝的制劑，應根據藥典穩定性指導原則要求，采用低濕度條件進行穩定性考察。對在低溫下制劑形態可能會發生變化的產品（如乳膏劑、乳劑等），建議進行低溫和凍融試驗。
對于內包材無法起到完全遮光保護的品種，應按照《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》的要求進行光照穩定性研究。
對于藥物以混懸形式存在的軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑，建議考察穩定性過程中晶型、粒度及粒度分布的變化；對多相熱力學不穩定體系的乳膏劑、乳劑，建議考察穩定性過程中液滴大小的變化和融合情況；建議在穩定性性末期進行與參比制劑的釋放度對比研究。如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還應定量地考察這些輔料的變化情況。
十、等效性評價方法
1、外用溶液劑：仿制藥與參比制劑的輔料在定性（Q1）和定量（Q2）上應相同，輔料的濃度差異不應超過±5%。關鍵質量屬性一致的情況下，可不要求進行人體等效性試驗；若仿制藥與參比制劑輔料不一致，申請人需明確上述差異并證明該差異不會對藥物的安全性和有效性產生影響。對有可能影響外用溶液劑滲透性的藥品配方變更，如滲透促進劑的種類變更和用量增加，需酌情開展體外和體內的對比研究。
2、半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）：在主要質量特性（黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關物質）一致的基礎上，可通過體外釋放對比（附件1）和透皮吸收對比試驗（附件2）來評價仿制藥和參比制劑的質量和療效的一致性。如二者體外釋放及體外透皮吸收均一致，可不要求進行非臨床研究和臨床試驗；如藥學研究難以充分評價質量一致且有合適的病理模型，可開展相應的非臨床對比研究；如以上研究仍不能確定仿制藥與參比制劑的生物等效，則建議開展臨床對比研究。
鑒于皮膚科外用藥物種類繁多，劑型多樣，申請人可按如下細則進行考慮：
⑥對于含皮質類固醇激素的制劑，可選用經初篩合格的健康受試者進行人體皮膚變白試驗，以替代在體皮膚吸收試驗及以臨床指標為終點的生物等效性研究。
3、對于局部作用的藥物可能會導致全身暴露（重點關注大面積使用的局部外用制劑），而且存在一定的全身不良反應風險時（如皮質類固醇激素類產品等），建議與參比制劑進行人體PK對比試驗研究。
十一、藥品說明書的擬定
申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書變更情況，參照參比制劑最新版說明書，擬定新注冊分類的皮膚外用藥品的說明書。
附件：
來源：藥監局評審中心
