醫(yī)療器械產(chǎn)品輻射滅菌常見問題解析

       輻射滅菌憑借其低溫?zé)o菌，無殘留，操作安全等優(yōu)勢，越來越廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品。

       醫(yī)療器械進(jìn)行輻射滅菌之前需進(jìn)行滅菌確認(rèn)，這是保證醫(yī)療器械無菌保證水平的重要途徑。GB18280系列標(biāo)準(zhǔn)為醫(yī)療保健產(chǎn)品輻射滅菌確認(rèn)、加工和常規(guī)監(jiān)測相關(guān)工作正確進(jìn)行提出了各種要求。

        2015版標(biāo)準(zhǔn)分為三個部分：

1. GB18280.1-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》

2. GB18280.2-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》

3. GB/T18280.3-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》

      GB18280.1-2015和GB 18280.2-2015，為強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，于2017年7月1日起實(shí)施，取代了GB18280-2001標(biāo)準(zhǔn)。本文筆者將針對輻射滅菌標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際運(yùn)用過程中，滅菌劑量和最大可接受劑量建立，劑量分布結(jié)果分析、滅菌有效性的繼續(xù)保持等四個常見問題進(jìn)行解析。

（一）   如何選擇建立輻射滅菌劑量的方法

     《GB 18280.2-2015 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》標(biāo)準(zhǔn)中建立滅菌劑量的方法有：方法一、方法二和VD_max方法。

       方法一是應(yīng)用生物負(fù)載信息建立滅菌劑量，方法二是應(yīng)用微生物抗性的信息建立滅菌劑量，這兩種方法均可以獲得一個產(chǎn)品特有的劑量，而VD_max方法是對選定的劑量進(jìn)行證實(shí)。

       通俗的理解就是，滅菌的效果取決于微生物的數(shù)量和微生物的種類，微生物的數(shù)量用生物負(fù)載來表示，微生物的種類用抗性來衡量，不同種類的微生物抗性不同，方法一和方法二就是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的。VD_max方法可以理解為數(shù)學(xué)上的證明題，通過科學(xué)的方法證實(shí)選定的劑量有效。

        三種方法各有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，需要根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況進(jìn)行選用：

      實(shí)際操作中，VD_max方法，因其特有的優(yōu)勢，使用最普遍。GB 18280.2-2015標(biāo)準(zhǔn)中，對三種方法的具體實(shí)施有詳細(xì)的講解及舉例說明。方法二基本很少用到，在此對方法一和VD_max方法梳理如下：

方法一：

VD_max方法：

SAL（sterilityassurance level）：無菌保證水平，指滅菌處理后單位產(chǎn)品上存在活微生物的概率。SAL通常表示為10^-n。如，設(shè)定SAL為10^-6，即經(jīng)滅菌處理后在一百萬件物品中最多只允許有一件物品存在活微生物。

        根據(jù)兩張圖就能輕易的發(fā)現(xiàn)，其實(shí)VD_max方法就是方法一的一個延伸與簡化，簡化主要體現(xiàn)在，VD_max方法驗(yàn)證劑量采用的無菌保證水平為SAL^-1，因此驗(yàn)證劑量輻射時產(chǎn)品數(shù)量由100個減少到了10個。兩者的不同，在圖中也得到了體現(xiàn)，方法一最終是根據(jù)生物負(fù)載獲得SAL^-6的滅菌劑量，VD_max方法是證實(shí)了選定的劑量有效。
      此外，為了彌補(bǔ)VD_max方法的不足，《GBT 31995-2015 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 證實(shí)選定的滅菌劑量-VD_max方法》對VD_max方法進(jìn)行一個擴(kuò)展，選定劑量增加了7個，分別為：15kGy、17.5 kGy、20 kGy、22.5 kGy、25 kGy、27.5 kGy、30 kGy、32.5 kGy、35 kGy 。需要提醒的是對應(yīng)的ISO/TS13004-2003標(biāo)準(zhǔn)目前尚為建議稿，采用時需要考慮目標(biāo)市場監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可情況。

（二）  如何建立輻射滅菌最大可接受劑量

       最大可接受劑量：過程規(guī)范所規(guī)定的劑量，作為最大劑量，能被應(yīng)用到規(guī)定產(chǎn)品而又不會危及產(chǎn)品的安全、質(zhì)量和性能。（GB 18280.1-2015）

       建立產(chǎn)品的最大可接受劑量，是滅菌確認(rèn)中非常重要的環(huán)節(jié)，一方面它直接決定應(yīng)該選用哪種方法建立滅菌劑量，同時也受劑量分布即裝箱模式制約。當(dāng)然，最主要的是它直接影響產(chǎn)品安全、質(zhì)量和性能。

      《YYT 0884-2013適用于輻射滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品的材料評價》對最大可接受劑量的建立提供了理論依據(jù)，接下來我通過實(shí)例從操作層面來講解如何開展最大可接受劑量試驗(yàn)。

  如果我們希望選用25kGy的滅菌劑量，劑量分布試驗(yàn)的不均勻度為1.5，計算得出25*1.5 =37.5kGy，再考慮到輻射加工過程的系統(tǒng)偏差及不確定度，最大可接受劑量如果是40kGy，日常控制基本很難滿足。那么，具體如何做呢？

第一種情況：在裝箱模式不更改的情況下，即已知不均勻度為1.5的情況下，滅菌劑量希望選用25kGy，如何進(jìn)行最大可接受劑量試驗(yàn)?zāi)兀?/span>

       可以通過選用50kGy輻射，來評估產(chǎn)品性能是否仍然滿足要求，這里需要重點(diǎn)注意的是需要考慮壽命期內(nèi)，產(chǎn)品性能是否滿足要求。

       如果工作做得更細(xì)，風(fēng)險更低一些的話，可以同時做45kGy、50kGy、55kGy三個劑量輻射產(chǎn)品，然后根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，確定產(chǎn)品真正的最大可接受劑量。

第二種情況：產(chǎn)品性能對劑量比較敏感，最大可接受劑量只能是40kGy，滅菌劑量希望選用25kGy，該如何做呢？

        此時需要對裝箱模式進(jìn)行調(diào)整，盡可能的減小不均勻度，如果不均勻度減小到1.2時，最大可接受劑量40kGy就變成可以實(shí)現(xiàn)了。

第三種情況：不均勻度1.5，最大可接受劑量40kGy都已經(jīng)確定的情況下，該如何做呢？

        此時滅菌劑量不能選用25kGy，可以改用15kGy或者方法一建立滅菌劑量。

       總之，最大可接受劑量不是孤立存在的，與劑量設(shè)定和劑量分布都有著密切的關(guān)系，需要結(jié)合起來一同考慮。

（三）  輻射滅菌劑量分布試驗(yàn)結(jié)果分析

       劑量分布試驗(yàn)即性能鑒定，主要是為了輸出產(chǎn)品在輻射容器中的劑量分布圖，通過劑量分布圖中的最大、最小劑量，計算出不均勻度。此時，就可以判斷，劑量分布情況是否能夠同時滿足滅菌劑量和最大可接受劑量。

       劑量分布主要取決于裝箱模式，對每種產(chǎn)品類型都應(yīng)建立其產(chǎn)品裝箱模式。裝載模式對劑量分布的影響，不僅需要考慮產(chǎn)品在輻射容器中的數(shù)量、擺放位置、方向和密度，還需要考慮產(chǎn)品在包裝箱中的數(shù)量、擺放位置和方向。

       具體試驗(yàn)過程，需要考察3個或3個以上輻射容器的劑量分布，以確定各輻射容器之間劑量分布的差異；同時還應(yīng)對產(chǎn)品所經(jīng)過的不同傳輸路徑做劑量分布實(shí)驗(yàn)，以確定不同的傳輸路徑對產(chǎn)品吸收劑量的影響。

       通過劑量分布試驗(yàn)最終確定產(chǎn)品的輻照參數(shù)，主要包括：產(chǎn)品的裝箱模式、最大最小劑量的量和位置、日常劑量監(jiān)測的位置及與最大最小劑量的關(guān)系。

（四）輻射滅菌有效性的持續(xù)保持

       滅菌確認(rèn)完成后，仍需要重點(diǎn)關(guān)注滅菌有效性的持續(xù)保持。因?yàn)闇缇翘厥膺^程，其效果是不能用后續(xù)檢驗(yàn)證明的，只有在生物負(fù)載數(shù)量、種類穩(wěn)定，產(chǎn)品密度不變，且輻射源種類相同的情況下，才能保證滅菌劑量有效。

滅菌劑量的持續(xù)有效性應(yīng)通過如下方式證明：

a) 確定生物負(fù)載以監(jiān)視與生物負(fù)載規(guī)定限度相關(guān)的產(chǎn)品中存在的微生物數(shù)量；

b) 執(zhí)行滅菌劑量審核以監(jiān)測產(chǎn)品上的生物負(fù)載輻射抗力。

        注：滅菌劑量的審核方法描述見GB18280.2-2015，包括生物負(fù)載的確定

       最后強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，任何可能引起劑量或劑量分布的變更，都應(yīng)得到評估，并記錄評估的結(jié)果和評估的依據(jù)。