溶解度是指可以溶解在指定體積溶劑中物質的最大質量。以定量術語而言，溶解度被定義為一定溫度下飽和溶液中溶質的濃度。當溶質與固相（溶質）處于平衡狀態時，認為溶液是飽和的。溶解度是影響藥物吸收和全身循環水平的重要因素之一。藥物的 BCS 溶解度類別是通過將單一劑量單位藥物溶解于 250 mL、pH 1.2～6.8 的緩沖液中進行測定的。250 mL 的測試體積是根據典型的生物等效性研究方案得出的，該方案建議給空腹的志愿者服用八盎司（240 mL）水，并考慮 10 mL 的胃靜息體積。

當溶液的劑量 / 可溶體積≤250 mL，即劑量分數（D0）≤1 時，認為該藥物是高度可溶的。水溶性差是藥物發現與開發中的主要挑戰之一，因為藥物必須在吸收部位溶解才能被吸收。在不同的藥典中，使用不同的描述性術語來表示溶解度的范圍類別（表 1）。這種傳統方法的問題之一是忽略了劑量，因此一個高活性的化合物根據其理化特性可以歸類為不溶，但是由于其劑量很低，仍可能完全溶解在相應體積的溶劑中。相反，BCS 考慮了所需的劑量，通過使用 D0 進行溶解度分類，避免了理論定義與實際行為之間的不匹配性。

表 1 藥物溶解度級別劃分

1、 溶解度和溶出度

溶出是指固相（片劑 / 粉末）進入溶液相（如水）的過程。本質上，當藥物溶出時，固體顆粒會分離并逐個分子與液體混合并成為液體的一部分。將片劑引入溶液中時會發生藥物的溶出，并通常伴有固體基質的崩解和解聚，隨后藥物從剩余的小顆粒中擴散。口服水溶性較差的藥物時，藥物在胃腸道中的溶解度差和溶出慢通常會導致吸收和生物利用不足 。普遍采用諾伊斯 - 惠特尼（Noyes - Whitney）方程來表達不同因素對于溶出的影響 ：

其中 A 為固體藥物的表面積，D 為藥物的擴散系數，h 為與溶解表面相鄰的有效擴散邊界層的厚度，Cs 為藥物的飽和溶解度，V 為可用的水量，Xd 為溶解的藥物量。

隨著顆粒粒徑變小，A 隨著粒徑的減小而增加，引起溶出速率（dXd /dt）變快。改變溶劑的 pH 值也可能會對可離子化藥物（堿性和酸性）的飽和溶解度（Cs）產生影響，可能導致其溶出速率增加或降低。此外，溶出度很大程度上受藥物的理化特性和胃腸道各個生理因素的影響。

對于 BCSⅡ 類或 Ⅳ 類藥物，腸道吸收可被視為受限于溶解度和溶出度。Ⅱ 類藥物是低溶解度、高滲透性的化合物，可定義為具有高吸收分數（An）和大于 1 的劑量分數（D0）。當此類化合物的溶出度偏低時，溶出分數（Dn）小于 1，而 An 和 D0 較高。另一方面，如果 An 和 Dn 都較低，則可將該藥物劃分為 BCSⅣ 類。

當腸道吸收受到溶出度或溶解度限制時，胃腸道中藥物的濃度將由相關限制因子來調節。由地高辛（digoxin）和灰黃霉素（griseofulvin）的經典案例可知，溶出度和劑量影響高滲透性藥物的吸收劑量分數（fraction of dose absorbed，Fabs）。地高辛和灰黃霉素的溶解度非常相似（約 20 mg/mL），但其劑量卻大不相同（地高辛為 0.5 mg，灰黃霉素為 500 mg），地高辛具有較低的劑量分數（0.08），而灰黃霉素的劑量分數較高（133）。因此，溶解 1 單位灰黃霉素需要超過 33 L 的水。僅僅是胃腸道內的液體不足以溶解這一劑量，所以灰黃霉素顯示出高劑量分數和低溶出分數。可以通過降低給藥劑量、服用更多液體，或增加藥物溶解度來增加藥物吸收劑量分數和生物利用度。

由于藥代動力學（pharmacokinetic，PK）和藥效學（pharmacodynamic，PD）因素，灰黃霉素的給藥劑量不能改變，而溶解藥物所需水的量又受到胃部結構和生理功能限制，因此只能通過合適的制劑改善其溶解度，這也是唯一可減少 Dn 并增加口服吸收的策略。另一方面，就地高辛而言，問題在于其動力學性質，從低 D0 可以看出該藥物可以完全溶解，但由于粒徑大小方面的限制，藥物的溶出可能會非常緩慢（Dn＜1），這也限制了藥物在胃腸道環境中的溶出量和總吸收量。據計算，大于 10 μm 的粒徑將導致吸收受到溶解速率的限制。因此，如果減小粒徑，則可能實現腸道的完全吸收。實際上，微粉化的地高辛粉末具有足夠的溶解速率，并且較長的腸道停留時間使其足以完全吸收。相反，灰黃霉素的吸收受到溶解度限制，并且改善其溶出度不能顯著增加吸收劑量分數，微粉化也不能顯著增加灰黃霉素的吸收。因此，需要開發可在胃腸道環境中充分溶解的可溶性制劑。

2、 Log P

決定藥物水溶性的主要因素之一是藥物與水分子形成氫鍵的能力 。高水溶性對于藥物在水性介質中的溶解是有利的，但與此同時，由于具有高極性和親水性，這些化合物通常顯示出低滲透性。脂水分配系數（lipo - hydro partition coefficient，Log P）是表征化合物在親脂性（正辛醇）和親水性（水）溶劑中溶解度的參數，具體為兩者比值的對數，基于此可以根據藥物的親水性或疏水性對其進行排名。除了以正辛醇 / 水分配方法來衡量親脂性外，也可以通過化合物的動態能量性質來描述。

3、 pH

由于溶劑 pH 對藥物離子化的影響，藥物從脂溶性環境向水溶性環境的分配能力可以定義為與溶劑 pH 相關的函數。通常，離子化藥物具有比非離子化藥物更好的水溶性。因此，可溶性離子在水性介質中的溶解速率可能會受到溶劑 pH 變化的影響。亨德森 - 哈塞爾巴爾赫（Henderson - Hasselbalch）方程用于描述 pH 對藥物電離的影響：

弱酸：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pH - pKa）]

弱堿：未解離（%）= 100 / [1 + anti - lg（pKa - pH）]

弱堿性化合物在高于其解離常數的 pH 值下可能具有較慢的溶解速率，因此更多的藥物分子以結合的形式存在。另一方面，弱酸性化合物在高于其酸解離常數的 pH 值下會顯示出更快的溶解速率，更多的藥物分子呈離子化形式。胃酸的生理 pH 值為 1.4～2.1，其受食物攝入量的影響很大，范圍從 1～8 不等。

小腸的 pH 值高于胃，食物的存在對其影響不大。小腸 pH 值顯示從近端（十二指腸）到遠端（回腸）段的梯度上升。腸道的 pH 值范圍為 4～8 。食物攝入后胃 pH 值的升高會增加堿性藥物非離子化形式存在的比例，并降低藥物的溶解速率。例如，如果在進餐過程中提高胃液的 pH 值，則可使弱堿性藥物茚地那韋（indinavir）（pKa 值分別為 3.7 和 5.9）發生沉淀，與禁食的受試者相比，會導致其 AUC 和 Cmax 值顯著降低 。另一方面，食物也可以通過增加藥物的離子化程度來提高弱酸性藥物的溶出度，如布洛芬（ibuprofen）。

4、 膽汁酸鹽

膽汁酸鹽（bile salts）是膽固醇的衍生物，為兩親性甾體類生物表面活性劑，在肝臟中生成并儲存在膽囊中。膽汁酸類固醇骨架的凹面由于存在羥基而具有親水性。然而，由于角甲基的存在，其凸面是疏水的。這種特殊的結構使其不同于傳統的表面活性劑，后者通常含有極性頭部和較長的非極性鏈。膽汁酸鹽的潤濕作用和膠束化作用可能會顯著影響低溶解度藥物的溶解度和溶出度。超過臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）時，膽汁酸鹽會聚集并形成膠束，通過形成亞微米級混合膠束，增加了親脂性藥物的溶解度，使疏水性分子更易溶解，進而更可能到達腸黏膜上皮細胞。例如，當膽汁酸鹽的濃度隨膽汁酸濃度的增加而增加時，親脂性藥物利福昔明（rifaximin）的溶解度也隨之增加，從而增強了其抗菌作用。

5、 粒徑

化合物的粒徑是影響溶解速率的重要物理參數。根據諾伊斯 - 惠特尼模型，粒徑越小，表面積越大，進而溶解速率也更高。顆粒的密度也會影響溶出度，因為密度會改變體內顆粒的分散度，而更好的分散也會增加溶出度。據報道，在禁食條件下，粒徑較大會極大地影響可溶性差的抗逆轉錄病毒藥物的溶出度和口服藥物的吸收，而在餐后（進食）狀態則無此作用。自 20 世紀 80 年代以來，納米化（粒徑減小至納米級）引起了相當大的關注，特別是其可增加親脂性藥物的生物利用度。許多研究已證實了粒徑與溶解度、溶出度和生物利用度的相關性。

為了改善藥物在腸道的吸收，現代生物制藥方法使用非晶態固體分散體（amorphous solid dispersion，ASD）技術，可以使藥物在適當的時間段內達到并保持過飽和狀態。通過使用不同類型的聚合物，可以抑制難溶性藥物形成晶體，從而保持過飽和狀態并有助于避免析出。聚合物具有調節粒徑的能力，能夠重新溶解并降低所析出活性藥物的粒徑，從而達到更好的腸道吸收并改善其生物利用度。

對于藥物粉末，溶出介質的可用表面積比粒徑更為重要。當高疏水性藥物在溶出介質中的潤濕性能較差，并且由于制備工藝改變粒徑而改變溶出度時，這一點尤為重要 。

有關粒徑減小策略及其對吸收影響的詳細討論，可以另起一篇寫，這里暫時不作討論。

6、 液體體積

胃腸道中的液體體積取決于與藥物合用的水量、胃腸道內的分泌物量，以及整個腸壁的液體通量。在體外，采用生理學上適用的溶解液研究藥物的溶出速率和水平，可幫助研究人員更好地理解和預測藥物的體內吸收。研究表明，較小的胃液量可能會降低硝苯地平（nifedipine）的溶出，并減少其在人體內的吸收。采用 GastroPlus 進行的高級計算分析表明，對于水溶性較差的藥物，腸液體積對其平均血藥濃度曲線的預測具有很大影響。

慕迪（Mudie）等量化了胃和小腸的總體積和水分布，并揭示了小腸中存在不連續的液體囊 。這項研究表明，小腸遠端區域中液體的百分比最高（遠端十二指腸、近端回腸和遠端回腸），因此十二指腸和空腸近端是吸收的主要部位。當然，藥物需要先溶解，然后才能到達小腸黏膜。