研究發現，金屬裸支架植入手術后較高的再狹窄率，與介入過程中血管支架嵌入血管壁造成的血管損傷有關。受損血管處發生凝血反應和炎癥反應，血小板在金屬裸支架表面黏附與活化，炎性細胞在損傷處聚集，血管壁損傷暴露的平滑肌細胞發生增殖，從而誘發高的再狹窄率。還有研究報道，支架材料中的鎳離子溶出也是發生支架內再狹窄的一個誘因。因此，需要通過對心血管支架進行表面改性的方法，來降低再狹窄的發生率。
根據涂層材料的作用不同， 可將支架涂層分為被動涂層和主動涂層：被動涂層指具有良好生物相容性的材料涂覆在支架表面，作為屏障以減少支架的不良作用；被動涂層的制備是通過表面防護涂層技術來實現的，主要包括表面鈍化、真空陰極弧放電、離子束輔助沉積/化學氣相沉積、聚甲基丙烯酸丁醋涂層等技術。主動涂層指支架涂層攜帶藥物直接抑制內膜增生。
一、被動涂層-表面防護涂層技術
最先應用于臨床的心血管支架為BMS，其材料為惰性金屬材料，這種金屬材料賦予心血管支架以良好的力學支撐性能。但這種惰性金屬支架將永久留存在血管壁中，成為人體的一部分。因此，服役初期金屬材料的生物相容性，以及服役過程中可能發生的金屬離子(如Ni、Cr、Co) 溶出都會影響支架的臨床使用效果。為了進一步提高金屬支架的生物相容性，降低因金屬離子溶出而引發支架內再狹窄的風險，支架表面防護涂層技術一度成為研究的熱點。
自20世紀90年代起，發展了可提高心血管支架表面生物相容性的惰性涂層，如金、氧化銥、碳化硅、氧化鐵、碳等涂層。各種涂層的形成機制不同，需要采用不同的制備技術。
1-鈍化技術
目前臨床廣泛應用的心血管支架材料有316L不銹鋼、L605鈷基合金和鎳鈦合金，均具有強烈的自鈍化傾向，在大氣以及大多數水環境中金屬表面會自發地生成一層致密、穩定的鈍化膜。
這一原生鈍化層的厚度雖然僅有幾納米，卻作為防護屏障，隔絕了金屬基體與腐蝕性生物環境，從而賦予金屬材料優異的生物相容性。
多數人認為醫用金屬材料的生物相容性主要由其表面原生氧化層的性質所決定，例如，氧化層的組成、厚度、結構、均勻性、缺陷濃度等因素會影響原生鈍化膜中離子傳輸以及鈍化膜在不同環境中的穩定性，而且這些因素還會相互影響。
316L不銹鋼由于具有良好的力學性能和耐腐蝕性能，令人滿意的生物相容性以及低廉的價格等綜合優勢，被廣泛應用于制造植入類醫療器械，也是應用于支架金屬平臺的材料，通常采用熱處理、電化學處理和鈍化的方法來改變316L不銹鋼的表面性能。其中鈍化是一種簡便易行的不銹鋼表面改性技術，絕大部分鈍化采用工件在鈍化液中浸泡的處理技術來實現。
雖然大多數不銹鋼血管植/介入器件產品描述中不會提及表面鈍化的技術細節，但根據材料自身特性，多數產品都需要進行表面鈍化處理，以提高植入器件的生物安全性。
2-等離子體浸沒離子注入技術
等離子體浸沒離子注入技術是將器件浸沒在均勻的低壓等離子中，通過施加高壓負脈沖，使器件表面上的等離子體獲得相應能量之后沉積形成涂層的一種技術。其中等離子體可由陰極真空弧光放電等技術產生。
采用等離子體浸沒離子注入技術沉積氧化鐵涂層具有優異的生物相容性，與現有支架平臺金屬材料相比，它可以延緩血液凝固，并具有誘導和促進內皮細胞增殖的功能。金屬表面的氧化鐵涂層還可以作為物理屏障減小金屬離子的溶出，并降低因金屬離子溶出而引發的毒性反應。因此，金屬支架表面的氧化鐵涂層可以抑制凝血、促進內皮化和受損血管的愈合。
西南交通大學在金屬心血管支架表面制備氧化鐵涂層方面進行了大量研究，首先是氧化鐵涂層與316L不銹鋼基體附著力的研究，如圖所示：
研究結果表明，涂層厚度對涂層與基體附著力影響較大，當涂層太厚時，支架變形會使涂層崩解、脫落，相比之下，涂層厚度在25nm時，涂層與基體的附著力較好，涂層可以經受支架變形處理而不產生裂紋。
此外，還將氧化鐵涂層通過等離子體注入的方法制備于L605鈷基合金支架表面，并通過循環變形試驗分析涂層的耐疲勞性能和耐腐蝕性能。研究結果表明，經氧化鐵涂層處理的L605合金具有良好的耐疲勞性能和耐腐蝕性能，具備臨床應用價值。
3-氣相沉積技術
源于納米金剛石或DLC沉積的碳涂層可以使金屬表面具有優良的生物相容性和抗纖維包裹性能。
碳涂層具有高硬度和低摩擦系數的特性，濺射和離子束輔助沉積技術被廣泛用于在醫用金屬材料表面制備這種碳涂層。體外試驗證實，DLC涂層支架可抑制血小板活化和血栓形成，當其暴露在流動的富含血小板的血漿中時，幾乎沒有血小板的聚集和離子的釋放。但在動物試驗中，觀察支架植入后6周的內膜增生情況時，卻發現其與無涂層支架沒有顯著差別。
熱解碳是一種新興的支架用化學惰性涂層材料，其生成機理基本上都是在流化床中經烴類物質進行熱裂解，通過化學氣相沉積而制得。根據這一原理，熱解碳涂層應用于心臟瓣膜材料上，并在長期的臨床記錄中被證明安全有效。其后，人們設計了涂覆碳涂層的不銹鋼支架，并植入豬體內進行了I臨床前試驗，結果顯示內皮化良好，血栓較少，并且沒有明顯的炎癥反應。然而，臨床試驗研究表明，碳涂層支架和BMS的再狹窄率分別為31.8%和35.9%，臨床效果并沒有顯著改善。
還有研究表明，碳化硅涂層支架具有良好的血液相容性，可降低血小板和白細胞的黏附和活化。一項多中心非隨機臨床研究表明，無論是在一般、復雜還是高危(AMl、小管徑、慢性完全閉塞、隱靜脈橋、冠狀動脈同種移植血管疾病)病變處植入碳化硅涂層支架，急性和亞急性血栓形成率均較低，植入6個月發生的再狹窄率同樣較低。
4-聚甲基丙烯酸丁醋涂層技術
聚甲基丙烯酸丁醋(PBMA) 是一種具有良好力學性能的惰性聚合物，最早被應用于藥物洗脫支架(DES) 的載藥涂層。這種聚合物涂層的制備方法多采用溶膠-凝膠法，通過浸涂方法將聚合物藥物涂層制備于心血管支架表面。隨著惰性藥物涂層逐漸被可降解藥物涂層替代， PBMA作為過渡涂層材料被應用于金屬支架平臺與藥物涂層之間，以期賦予支架良好的生物相容性。
二、主動涂層-藥物涂層技術
以上介紹的涂層技術都是被動涂層技術，僅定位于涂層自身生物相容性好，并作為物理屏障改善心血管支架的生物安全性。而主動涂層則是通過一定的涂層技術在支架表面制備功能性的涂層，實現血管支架的某些功能特征。
主動支架涂層制備技術有很多，具有代表性的有浸泡、包裹、共溶和接枝等方法。
浸泡，是指直接將支架放入含藥溶液中，從而使其帶藥；
包裹，是指將支架在藥物溶液中浸泡后，再用涂層材料對帶藥支架進行涂層修飾；
共溶，是指將藥物與涂層材料在同一溶劑中溶解后，對支架進行涂層制備；
接枝，是指先以涂層材料作為支架涂層，然后藥物通過其官能團與涂層材料官能團反應，從而將藥物連接在支架上。
臨床應用的藥物支架載藥涂層的和制備技術主要是采用共溶法，通過超聲霧化噴涂技術實現支架表面涂層的均勻制備。
1-第一代藥物支架
第一代心血管支架BMS的臨床應用，雖然在一定程度上降低了球囊成形術后的急性、周期性并發癥和彈性回縮的發生率，但隨之而來的是一定比例的亞急性血栓事件和后期的支架內再狹窄(ISR) 的發生，對支架植入血管后發生支架內再狹窄機制的研究，將抑制增殖類藥物應用到裸金屬支架表面，以期實現這種功能化藥物的緩慢釋放，降低支架內再狹窄發生率，由此誕生了藥物洗脫支架(DES)。
2001年披露了首個雷帕霉素DES可行性臨床研究結果，隨后公布了大量相關臨床研究數據。9個月的臨床隨訪結果表明，雷帕霉素DES可以有效降低支架內再狹窄發生率，從BMS的36.3%.降低到8.6%(p<0.001) 。1年的臨床隨訪結果顯示：DES 植入后發生的主要心臟不良事件(MACE) 比率(5.8%) 遠低于BMS (28.8%) (p<0.001)。
2003 年公布了紫杉醇DES的可行性I臨床研究結果，其靶病變血運重建(TLR)、靶病變血管再生(TVR) 、MACE事件發生率都比BMS顯著降低。從此，全面開啟了第一代DES的臨床應用。
2-第二代藥物洗脫支架
隨著研究的不斷深入，人們發現支架植入后發生的炎癥反應和再狹窄與支架的網絲厚度有著一定的關聯性。因此，一種具有更薄網絲，但可以對病變血管提供足夠支撐的新型心血管支架成為支架開發的下一個目標。L605 鈷鉻合金具有較高的力學性能，而使這一目標變為現實，由此誕生了第二代藥物洗脫支架。
但對比臨床統計數據發現，第二代藥物洗脫支架并沒有明顯改善支架植入后的隨訪指標，絕大部分表現為非劣效。此外，還發展出一款以鉑鉻合金(一種含鉑奧氏體不銹鋼〉作為支架金屬平臺的藥物洗脫支架，其具有更好的柔順性，可以輸送到復雜、遠端病變。但臨床數據顯示，這種高柔順性支架會在植入后發生變形，從支架力學性能角度分析，可能是因為支架結構中缺少剛性結構，以及支架支撐強度較低。
這種支架只適用于對強度要求不高，需要頻繁過彎或需要通過側枝的病變，而對于那些鈣化病變則不適用。
在第二代藥物洗脫支架發展過程中，還出現了雷帕霉素和紫杉醇的衍生物，包括依維莫司、佐他莫司(Zotarolimus) 等。
此外，對藥物釋放周期也進行了適當的調整，分為快速釋放和緩慢釋放兩種模式。快速釋放模式可以縮短藥物釋放時間，同時可縮短雙抗治療周期，從而降低服用雙抗而引起的副作用。但多數受損血管需要更長的修復期，因此延長藥物釋放周期(緩慢釋放模式)可以降低支架內再狹窄的發生率，但同樣會帶來另一個問題，就是內皮化延遲而引發的晚期血栓。
雖然藥物洗脫支架在臨床應用中還存在不盡如人意之處，但這種微創的醫療器械確實是臨床用來治療血管疾病的有效途徑。在支架發展過程中，幾款重要的支架匯總于表中：
3-新一代藥物洗脫支架
通過進一步分析支架表面藥物涂層的作用位置，發現其靶作用位置是與支架直接接觸的血管壁，由此發展出一種藥物涂層僅分布在支架外表面的藥物洗脫支架。支架植入后涂層中的藥物直接擴散進入血管壁，靶向給藥提高了藥物的利用率，同時降低了對非靶向部位的抑制內皮化的副作用。
三、生物功能化涂層技術
心血管支架對于人體而言是一種外來物質，在植入過程中不可避免地會對血管組織造成損傷，目前臨床用來降低異物反應和損傷修復的辦法主要是藥物抑制作用。
隨著仿生學的興起，主動賦予心血管支架以生物功能成為現今研究的熱點。內皮化是血管壁修復的最重要的因素，在血管壁損傷后，盡快建立功能性內皮層將會降低支架內再狹窄和血栓發生的風險。
生物功能化涂層技術是利用物理或化學方法將生物功能化分子或可實現生物功能特性的物質添加到涂層中。生物功能化分子主要包括蛋白、多膚、生長因子、抗體等。此外，還有一些物質可以實現生物功能特性，如一氧化氮(NO) 、銅(Cu)、肝素等。
制備功能化涂層的物理方法有物理共混、物理沉積和物理吸附等，其中物理共混方法最為常用。主要是通過將功能化分子或物質與涂層載體共混于溶劑中，通過浸提、旋滴、噴涂等方法將涂層制備于心血管支架表面。植入后通過溶解/擴散的方式釋放到靶位置，從而實現生物功能。
化學方法相比于物理方法，在生物功能化涂層技術中更為重要?；瘜W方法多是利用分子間的活性官能團的相互作用，來實現功能化分子的固定，這種制備方法獲得的涂層中功能性物質的利用率較高，多為單層分布。而且這種結構的涂層可以與靶病變組織直接接觸，生物功能性能夠得到更好的體現。
1-內皮祖細胞涂層
內皮祖細胞(EPCs) 是血管內皮細胞的前體細胞，也稱成血管細胞，在生理或病理因素刺激下，可從骨髓動員到外周血中，參與損傷血管的修復，是內皮化的重要影響因素，2011年，內皮祖細胞捕獲支架這一新的概念被提出，目前己開發出一款攜帶內皮祖細胞捕獲因子的雙藥支架(COMBO支架〉。這款支架將一種可以捕獲內皮祖細胞的生長因子(CD34 +)制備于支架管腔內側，外側制備傳統的具有抑制增生功能的雷帕霉素涂層，以期同時具有抑制內膜過度增生和快速實現內皮功能修復的特性，是一款生物功能化支架。該支架的動物試驗結果顯示出較好的生物安全性。臨床數據對比結果顯示，這款內皮捕獲支架與傳統藥物洗脫支架相比表現為非劣效，然而這種設計符合理想支架特性，是未來的發展方向。
除了抗體蛋白以外，生物分子如肝素、磷酸膽堿、白蛋白、彈性聚合物、血栓調節素、適配體等也成為用來賦予血管支架生物功能化的研究熱點。
2-肝素化涂層
自1963年首次報道肝素化表面以來，肝素因其具有良好的抗凝血與抗炎特性而聞名，很快被廣泛用于修飾心血管植入材料表面。
表面修飾肝素涂層的支架相比于未改性的聚四氟乙烯涂層支架，其血小板聚集程度明顯降低。肝素主要是降低活化的血小板表面上的GPIIb/IIIa 表達量，以減少凝血反應。肝素通常與生物分子(如殼聚糖、膠原蛋白和纖維連接素)協同使用，從而獲得更為顯著的生物活性。
近10年來，各種表面肝素化技術被爭相報道，最為典型的是層層自組裝技術和共價鍵接枝技術。
層層自組裝固定肝素往往不夠牢固，在體內無法長期穩定存在。肝素生物分子經過共價鍵接枝在心血管支架表面，是一種頗具效果的表面修飾手段，可以在生物分子接枝過程中保留豐富的反應官能團，因而在抗凝血方面得到了廣泛的研究。然而，其也有亟待改進的不足，即對于生物醇等小分子而言，固定后往往官能團失活，失去原有的設計優勢。等離子體聚合作為一種可以實現在心血管支架表面構建良好表面覆蓋性和官能團活性均質無針孔膜的技術，正在成為多種生物材料基底表面改性的研究熱點。有研究者通過脈沖等離子體制備聚丙烯膠薄膜，并將其沉積在鏡面拋光的316L 不銹鋼表面，如圖所示：
為了驗證薄膜的生物學性能，采用全血孵育的試驗，并通過細胞乳酸脫氫酶來檢測血小板黏附情況與整體凝血情況。此外，通過在制備的薄膜上進行人臍內皮細胞與平滑肌細胞相對應的細胞學表征，證明共價固定肝素的聚丙烯薄膜除了具有優異的抗凝血性能，還可以促進內皮細胞生長，抑制平滑肌細胞增殖。為了進一步驗證涂層在體內的性能，進行了狗的體內支架植入試驗，進一步確定了涂層優異的生物學性能。
3-磷酸膽堿涂層
磷酸膽堿是一種兩性離子，在涂層構建中可以起到防止蛋白與細胞黏附的作用，因此經磷酸膽堿修飾的支架具有較好的抗血栓作用。雖然目前磷酸膽堿聚合物涂層處理的藥物洗脫支架己經商品化，但其仍然受到關注與研究。通過磷酸膽堿的共價修飾，將其結合于TiA16V4合金表面，可獲得穩定的血液相容性表面。
具有較好親水性的2-甲基丙烯酰氧乙基磷膽堿，同樣可以用于制備具有良好抗血栓性能的基礎藥物儲存材料。類似的涂層都表現出減少血栓栓塞風險的潛力，但是還有待進一步的臨床評估。
除了以上常見高分子外，有些適配體如FVlla、FIXa等，其本身不僅可以作為治療性的抗凝血劑，還可以攜載到支架表面。除了這些用于臨床藥物的攜載分子外，腺苷三磷酸、雙磷酸酶、肽聚糖、白蛋白、彈性蛋白、一氧化氮等物質均可以抑制血小板活化。
研究證明，在材料表面固定腺昔三磷酸雙磷酸酶，可以通過分解腺昔二磷酸，抑制血小板活化，從而防止進一步的凝血級聯活化。
一氧化氮涂層一氧化氮可以通過與血小板和單核細胞表面糖蛋白、p-選擇素、整合素CDllb產生效應，降低血小板和單核細胞活化水平。當分別在兔的病理模型和羊的動、靜脈橋接模型中植入含有可釋放一氧化氮的生物聚合物涂層的金屬支架時，發現其可以有效減少血栓形成。
由于這些生物分子的血液相容性較好，同時功能豐富，因此很多己經處于臨床應用前研究。然而諸多適配體、釋放二氧化氮的生物聚合體涂層，以及肽基生物材料，都還處于研究探索階段。
綜上所述，支架置入術后的原位快速內皮化，作為抑制局部血栓形成和再狹窄的應對機制是一種有前景的治療方法，越來越受到重視。未來心血管支架表面改性的發展，將會圍繞快速完成支架植入后內皮化的思路，以仿生、高效為理念，最終實現心血管支架植入后零再狹窄、零血栓事件的終極目標。
