摘要

 

制粒是利用粉末團聚技術使微粒增大的過程，是制劑（如：大多數片劑、膠囊）過程中的一個重要操作單元，制粒目的是將細粉轉變成流動性好、無細粉的顆粒，使之易于壓片，然而，由于制劑在顆粒均一性和理化特性方面（如：粒度、堆密度、空隙率、硬度、水分、可壓性等）的高要求，使得制粒技術面臨著許多挑戰。制粒過程分為兩種：濕法制粒(制粒過程使用溶液）和干法制粒（制粒過程不使用溶液）。選擇哪種制粒方法都需要深入了解主藥的理化性質，賦形劑種類，所需顆粒的流動性和釋放特性等。現有的值得注意的制粒技術有：噴霧干燥制粒，碾壓制粒，高速剪切混合制粒，流化床制粒。與其他科學領域一樣，制粒技術也在不斷發展，創新技術的出現是不可避免的。本文綜述了制粒技術的最新進展，例如：氣動干法制粒、逆向濕法制粒、蒸汽制粒、水分活化干法制粒、熱粘附制粒、冷凍制粒、泡沫粘合劑或泡沫制粒等。本文簡短的描述了這些制粒方法的發展過程、優勢和局限性。

 

關鍵詞：制粒技術與工藝；氣動干法制粒；逆向濕法制粒；蒸汽制粒；水分活化干法制粒；熱粘附制粒

 

簡介

 

制粒是利用粉末團聚技術使微粒增大的過程，是制劑（如：大多數片劑、膠囊）過程中的一個重要操作單元。在制粒過程中，細小粉末聚集成團后稱為顆粒。一般來說，制粒過程始于輔料與活性藥物成分（API）初步混合，使API均勻的分布在粉末混合物中。雖然在制藥工業中使用的顆粒粒徑范圍在0.2-4.0mm內，但它們主要粒徑范圍是0.2-0.5mm的中間體顆粒，這些中間體顆粒要么被包裝成袋，要么與其他輔料混合后壓片或裝膠囊。

 

制粒后可增強API在最終產品中的均勻性，提高了混合物的密度，減少單位重量的體積，易于更好的儲存和運輸，更便于計量準確，減少在制粒過程中的粉塵、毒性藥物的暴露及制粒過程中的有關危害，并改善產品的外觀性狀。因此，理想的顆粒特性有：圓整度高（提高顆粒流動性），粒徑分布窄（提高含量均勻度），適宜的空隙率（提高顆粒可壓性），適宜的水分和硬度（防止壓片過程中片劑斷裂和粉塵飛揚）。

 

制粒是改造粉粒的過程，制粒后依據藥物和輔料的粒徑、類型、用量、粘合劑（或溶劑）的體積、制粒時間、制粒機的種類、干燥速率（溫度和時間）等因素的不同而獲得不同性質的顆粒。顆粒形成的主要方法有：固體橋法、燒結法、化學反應法、結晶法、膠體顆粒沉積法。此外，粘合法也可以通過利用高粘性粘合劑的粘合作用和內聚力制粒。由粉末形成顆粒的一系列機制包括：潤濕、成核、合并或增長、固化、磨損或破裂。

 

原輔料的混合粉末可以直接壓片或通過團聚或制粒技術制成顆粒（如圖1）。制粒技術大致可分為兩種類型：干法制粒和濕法制粒。（圖1）。干法制粒通過機械壓縮（擊打）或壓實（輥壓）的方法，促進干粉顆粒結塊。而濕法制粒通過制粒溶液（粘合劑/溶劑）引發原輔料的粘合作用，促進濕軟材粘附成團。這兩種技術中，濕法制粒是應用最廣泛的制粒技術。它涉及多個操作單元如：制軟材、干燥、過篩等，這些操作過程復雜、耗時，需要較大生產場地及較多的設備。

 

 

圖1 片劑制備過程原理示意圖

 

選擇制粒工藝的類型時，需要深入了解藥物的理化性質、輔料種類，所需顆粒的流動性和釋放特性等等。幾十年來制粒技術，如：碾壓法、噴霧干燥法、超臨界流體法、低/高剪切混合制粒法，流化床制粒法、擠出滾圓法等，已經成功地用于各種劑型的制備中。制粒技術在不斷發展，各方面的改進、完善，以及新技術和工藝的開發更是促進了制粒技術的發展。本文的目的是讓讀者了解最新的制粒技術和工藝，同時將簡要介紹這些制粒方法的發展過程，優勢和局限性（已總結在表1中）。

 

 

干法制粒的最新進展

 

干法造粒可以通過碾壓或擊打的方式完成制粒過程。兩種不同類型制粒方式的原理示意圖見圖2。與濕法制粒技術的不斷進步相比，現在干法制粒技術除了一項重要的氣動干法制粒技術外，并沒有明顯的發展，該氣動干法制粒的發明者是labsoyAtacama（赫爾辛基，芬蘭），其優勢和局限性已總結在表1中。

 

 

圖2 干法制粒原理示意圖

 

氣流干法制（PDG）

 

氣動干法制粒（PDG）是一項創新的干法制粒技術，它利用碾壓法和氣體分類法制備具有良好流動性和可壓性的顆粒。在這種方法中，首先輥壓機應用溫和的壓緊力輥壓細顆粒粉末和顆粒混合物產生壓實顆粒，在粉碎室中，細粉和/或更小的顆粒被夾帶的氣流（氣動系統）從預定尺寸的顆粒中分離出來，而預定尺寸的顆粒通過粉碎室后被壓縮成片劑。分離出的細粉和/或小顆粒，然后轉移到分離設備（如旋風分離器），要么回到輥壓機立即重新制粒（回收或再循環過程）或放置在一個容器內，稍后重新制粒以制備所需大小的顆粒。這個過程的原理示意圖，見圖3。

 

 

圖3氣動干法制粒原理示意圖

 

PDG技術可以將任何處方的原輔料混合粉末制成流動性良好的顆粒，并且將其制成抗張強度約0.5 MPa的片劑。相比常規碾壓法，PDG技術在較低的輥壓力下（或低物料量時），仍能制備出流動性良好的顆粒，當載藥量高達70-100%時也可以應用PDG技術制粒。此外，本方法還有其他如:制粒速度快，成本低，很少或沒有物料損耗，低粉塵（密封操作）等優點。本技術主要存在：重復制粒、低劑量藥物的適用性，脆碎度等問題。該技術的優勢和局限性見表1。

 

濕法制粒的進展

 

濕法制粒是現在廣泛應用的制粒技術，原輔料混合物與制粒溶液（有或無粘結劑）混合制濕軟材后制粒。圖4中列出了常規濕法制粒技術的步驟。現在濕法制粒技術已有:蒸汽制粒、水分活化干法(或濕法）制粒、熱粘附制粒、熔融制粒、冷凍制粒、泡沫粘結劑或泡沫制粒、逆向濕法制粒等多項創新技術。濕法制粒技術的優勢和局限性見表1。

 

 

圖4常規濕法制粒技術步驟示意圖

 

逆向濕法制粒

 

逆向濕法制粒或反相濕法制粒是濕法造粒技術的一項新進展，將干粉浸入粘合劑液中，然后經定向粉碎形成顆粒。根據本制粒方法，首先制備粘合劑溶液，在制粒機混合過程中將干輔料粉末加入粘合劑溶液中形成顆粒。將藥物與親水性聚合物和/或粘合劑的溶液混合，形成一種藥物聚合物/粘合劑漿料作為制粒溶液，然后將其他干賦形劑加入到藥物聚合物/粘合劑漿料中形成顆粒。

 

最后，將干燥后的顆粒粉碎。該方法制備的顆粒與濕法制粒過程制得的顆粒一樣具有良好的流動性和可壓性。此外，與濕法制粒過程制得的顆粒相比這些顆粒壓制的片劑，在溶解試驗過程中具有更均勻地溶蝕現象。逆向濕法制粒過程的示意圖如圖5所示。

 

 

圖5逆向濕法制粒過程的示意圖

 

在逆向濕法制粒中，將大顆粒粉碎是形成顆粒的主要機制。在造粒過程中，作為潤濕劑的粘結劑均勻分布，使藥物充分潤濕，提高了難溶性藥物的溶出速度。同時也增加了藥物和親水性聚合物之間充分均勻接觸的機會，使藥物更好地溶解。這些改善的顆粒特性，保證了在片劑溶出過程中均勻溶蝕。

 

相比傳統的濕法造粒技術，這種技術的優點有：形成的小球形顆粒具有良好的流動性，均勻潤濕和溶蝕。由于可使藥物和聚合物充分接觸，這種制粒技術也適用于水溶性差的藥物制粒。現有的設備，如高速剪切混合制粒機，即可做為逆向濕法制粒的制粒設備是本制粒方法的另一個優點。但是，相對于傳統的濕法制粒，在粘合劑用量較低時，這種技術制備的顆粒粒徑較大，空隙率低。

 

蒸汽制粒

 

蒸汽制粒是一項新型濕法造粒技術，以水蒸汽代替傳統的液態水作為制粒溶液。蒸汽造粒的原理示意圖如圖6。蒸汽在單一組分時是透明的氣體，在粉末中具有更高的擴散速率，在干燥時，更有利的去除水分。蒸汽冷凝時，水分在粉末顆粒表面形成熱薄膜，熱薄膜更易蒸發，因此，只需要少量的能量的就能消除多余的水分。

 

 

圖6蒸汽造粒的原理示意圖

 

蒸汽制粒過程的優點有：蒸汽能更好的均勻分布，并擴散到粉末顆粒中，形成具有較大的比表面積的球形顆粒，制粒時間短（沒有有機溶劑）；使用設備簡單，如高剪切混合制粒機加上蒸汽發生器就足夠了。但是這種制粒方法需要消耗大量能量以產生蒸汽。因此，并不適合所有的粘合劑及熱不穩定的藥物。相比傳統的濕法制粒工藝，由于增加了顆粒的表面積，本方法制備的顆粒具有較高的溶解速率。

 

水分活化干法制粒（MADG）

 

水分活化干法制粒技術是一種變化的常規濕法制粒技術。使用很少的水來活化粘合劑并引發粉末結塊，制粒過程可分為兩個步驟：

 

1）粉末顆粒的潤濕團聚；

 

2）水分吸收或分配。

 

通過添加少量的水（通常小于5%（1-4 %）），到藥物、粘合劑和其他賦形劑的混合物中，促進其團聚成顆粒。

 

MADG上述兩個步驟的原理示意圖如圖7。

 

當制粒溶液（水）活化粘合劑時原輔料粉末發生團聚。一旦發生團聚，向制粒機中添加吸濕性物料，如微晶纖維素，二氧化硅等，以促進其吸收多余的水分。吸濕劑從團聚濕軟材中的吸收水分，導致粉料內的水分再分配，形成相對干燥的顆粒混合物。在這種水分再分配過程中，一些團聚物保持粒徑大小不變，而一些較大的團聚物，可能會因破裂而導致更均勻的粒度分布。水分活化干法制粒制得的顆粒不需要干燥。

 

 

圖7 MADG的原理示意圖

 

與常規濕法制粒相比，該制粒過程使用的水量非常小，因此，不會導致較大的結塊形成,團聚物的粒徑主要分布在150-500µm.。此技術也被稱為“潤濕制粒技術”，并由此導致術語使用混亂，一些作者認為，干法制粒步驟包括將粉粒碾壓或擊打成塊，然后將其粉碎成顆粒。而這種技術并沒有使用上述步驟。考慮到這項技術利用了少量的水，使用“干法制粒”這個詞并不合適。

 

因此，作者認為，“潤濕制粒”將是這種技術的一個適當術語。潤濕制粒和水分活化干法制粒是指相同的制粒技術，本文使用的術語“水分活化干法造粒（MADG）”是1987年該技術的發明者創造的.

 

當MADG應用于制備速釋制劑和控釋制劑時顯示了濕法制粒的優點，如增加粒度、提高顆粒流動性和可壓性。這種技術的其他優點包括：應用范圍廣、效率高和能耗低，連續生產過程中操作工序少。然而，由于藥物的穩定性和操作問題，水分活化干法制粒技術不能用于載藥量高的藥物、對水分敏感的藥物及吸濕性藥物。理想的水分活化干法制粒機應配備葉輪，葉片，切割刀，以保證物料良好的運動混合狀態。因此，高速剪切混合制粒機加噴霧器將是一個適合MADG設備。

 

熱粘合制粒（TAG）

 

臺北衛明制藥公司（臺北，臺灣）開發了熱粘合制粒技術，類似于濕制粒技術，采用少量制粒溶液和熱量使物料團聚。熱粘合制粒法的原理示意圖見圖8。與單獨使用水為制粒溶液的水分活化干法制粒不同，該工藝以水和溶劑為制粒溶液，制粒過程中對物料進行加熱可促進制粒過程。

 

即在一個封閉的旋轉系統中藥物和賦形劑混合物加熱到溫度范圍為30℃–130°C，以促進粉末顆粒的團聚。由于粉末顆粒團聚期間只加入少量的制粒溶液，所以無需干燥過程。經冷卻、過篩后制得所需粒度的顆粒。

 

 

圖8熱粘合制粒法的原理示意圖

 

熱粘附制粒技術一項是非常簡單方便的制粒方法。在封閉的空間中利用少量水分和粘合劑就能制備壓縮性好的顆粒或改善輔料的特性.。因制備的顆粒圓整度高，流動性好，抗張強度高，可用于直接壓片，且制得的片劑具有硬度適宜、脆碎度低的特點。熱粘附制粒技術的缺點是需要消耗大量熱量和熱量調節設備。熱粘附制粒技術并不適合所有的粘合劑，也不適合熱不穩定的藥物。

 

熔融制粒

 

熔融制粒或熱熔制粒是一項用可熔性粉末作為粘合劑，在較低的溫度下（50–90°C）熔化或軟化后使粉末團聚的制粒技術。圖9為熔融制粒的原理示意圖。原輔料粉末與熔融或軟化的粘合劑發生團聚經冷卻凝固完成造粒過程。

 

低熔點粘合劑可以以固體顆粒的形式加入到制粒機中，粘合劑在制粒過程中融化（過程中融化或原位熔融制粒）或粘合劑以熔融液的形式，（以噴霧或泵液的方式）隨機的分散在藥物粉末中，因此，粘合劑的加入方式可以有多種選擇。更具體地說就是，熔融制粒過程中的原位熔融過程是將藥物、粘合劑和其它賦形劑混合物加熱到粘合劑熔化范圍內或其以上的溫度。而噴灑熔融液過程是將熔融的粘合劑溶液隨機噴灑在加熱的原輔料粉末上。

 

 

圖9為熔融制粒的原理示意圖

 

熔融制粒可替代其他濕法造粒方法應用于遇水敏感的藥物。此外，與傳統的濕法制粒工藝相比，本方法主要有以下幾個優點。制粒過程不需要有機溶劑或水溶劑，因此，沒有對有機溶劑的使用或回收的環境要求；因制粒過程中沒有水分潤濕和干燥階段，而減少制粒時間和能源消耗。熔融制粒可用于水分敏感藥物的制粒，進一步提高原料藥的穩定性。熔融制粒的主要缺點是在操作過程中，需要高溫加熱，從而會導致不穩定的原料藥降解或氧化，尤其是不耐熱的藥物。

 

制粒過程中使用的粘合劑可以是親水性也可以是疏水性的。可溶粘合劑的親水/疏水特性是影響藥物溶出行為的關鍵因素。熔融制粒的設備有高速剪切混合制粒機和流化床制粒機。近年來，由于熔融制粒相比傳統濕法制粒工藝技術具有上述眾多優點，熔融制粒越來越引起大家的關注。

 

冷凍制粒

 

冷凍制粒技術，即噴霧冷凍后冷凍干燥，制粒過程中將溶液或混懸液噴灑到液氮中，冷凍的液滴通過冷凍干燥法凍干。將粉末混懸液噴入液氮中，立即冷凍成顆粒，在隨后的冷凍干燥過程中，將凍結顆粒中的水分通過升華干燥的方式去除。該制粒方法的原理示意圖如圖10所示。以水或有機溶劑為溶劑的溶液經冷凍制粒技術，可制得流動性良好的球形顆粒。這項制粒技術的意義是，在溶液或混懸液中的原料藥的結構和均勻性都被保留在顆粒中。雖然各種分散形式的原輔料均可以使用這種制粒技術的制粒，但是本方法更適合于將細粉與適當的添加劑混合后制粒，有助于提高混合均一性。

 

 

圖10冷凍制粒方法的原理示意圖

 

冷凍制粒技術在將混懸液制成顆粒時能很好地保持顆粒的粒徑和均勻性。再分散的腸外制劑、納米制劑，固體自乳化藥物輸送系統等，均可通過本技術制備，以保持顆粒的粒徑和均一性。混懸液的均一性最終決定和反映了顆粒均一性。在醫藥工業中，低溫冷凍干燥制粒在可減少有機物質的破壞，在提高藥物的穩定性和溶解性方面更有優勢。

 

據powderpro AB介紹，與噴霧干燥相比，冷凍制粒產生的蛋白質顆粒明顯具有質輕、多孔的特點，由于良好的空氣動力特性制得的粉體顆粒具有優越的氣溶膠性能。

 

這個制粒過程的主要優點有：通過控制混懸液的濃度控制顆粒密度，制備無孔顆粒；由于制粒過程中無微小顆粒或粘合劑分子的遷移現象，顆粒均一性高；由于溫和的干燥過程，可適用于熱敏感的化合物制粒；由于損失率低，產品收率高；可回收過程中使用的有機溶劑。

 

雖然可以使用凝固點在-25～10°C范圍內的有機溶劑，但在這種制粒方法中，水依然是首選溶劑，因此，對于溶解度差的藥物和輔料的制粒過程應用本制粒時可能會受到限制。冷凍制粒技術是由瑞典陶瓷學會在1980年底開發的。目前，powderpro AB公司（2000年從瑞典的陶瓷研究所分離出來的子公司）在開發，生產，銷售冷凍制粒設備。

 

泡沫制粒

 

泡沫制粒或泡沫粘合劑制粒技術，類似于噴霧團聚制粒，制粒過程中將液體/水粘合劑以泡沫而不是以噴霧或澆注的方式，加入到粉末顆粒中制粒。

 

圖11顯示了該技術的原理示意圖。2003年，陶氏化學公司（米德蘭，米河）首次將泡沫粘合劑用于高速剪切制粒和流化床制粒。將泡沫發生器安裝在高剪切造粒機或流化床造粒機的粘合劑溶液罐中，粘合劑以泡沫而不是以噴霧或澆注的方式加入粉末顆粒中。這種加入方式可消除因粘合劑的分布不均勻而影響片劑的硬度和藥物釋放的現象。

 

 

圖11泡沫制粒技術的原理示意圖

 

該技術正是利用泡沫粘合劑的表面積合體積均比噴霧粘合劑高這種特性，成功的提高了粘合劑在粉末顆粒上的分布范圍，使得粘合劑用量低于常規的噴霧濕法制粒方法所需的粘合劑量。

 

此外，噴出的液滴具有較低的擴散-浸透比，這意味著往往因液滴滲入粉末，而不是在顆粒的表面擴散，而造成局部過濕，所以噴霧濕法制粒需要大量的粘合劑，隨后還需要干燥步驟除去多余的水分。而泡沫粘合劑具有較高的擴散-浸透比，粘合劑僅涂布到顆粒表面，而不是浸入顆粒內部，從而導致制粒過程中粘合劑的用量減少，分布均勻。泡沫制粒提高了制粒的重現性，縮短了制粒時間。最重要的是，泡沫制粒技術消除了噴嘴及其相關的操作變量和堵塞問題。

 

除了上述優點外，由于本技術其能夠使粘合劑均勻分布的特性，更有利于低劑量或高活性藥物的混合。另外，還由于粘合劑的用量少，制粒時間短，除了速釋制劑和控釋制劑外，對水敏感的藥物也可以使用該制粒技術。泡沫制粒的設備就是標準的濕法制粒設備，如高/低剪切混合制粒機，流化床造粒機等，加上泡沫發生器即可。雖然這項技術有許多優點，但仍需對泡沫質量，工藝參數，設備種類，泡沫流動模式，混合行為等進行進一步了解探討。此外，監管審批將是一個需要克服的巨大障礙。

 

結束語

 

技術和工藝的創新，可改善和簡化現有的制粒過程，除了影響產品的開發過程、時限及經濟效益外，還有助于提高產品的工藝和質量。在過去幾年里藥物制粒技術和工藝已顯著提高。高效的制粒方法，一直吸引著醫藥行業的熱切關注，推動著全球制藥企業的科學家研究和發展新的制粒技術。在制劑開發過程中，制劑研究人員在工藝選擇階段必須考慮藥物的特性。每種制粒技術都有自己的優點和局限性，因此，在選擇制粒技術和工藝類型時，除了制粒技術和工藝本身外，也需要深入了解藥物的理化性質，賦形劑種類，所需顆粒的流動性和釋放特性等。本文只綜述了普通制劑制粒技術的最近發展。對于新劑型——口腔崩解片（ODTS）

 

如：orasolv®，Durasolv®，wowtab®，Flashtab®，zydis®，flashdose®，OraQuick®，lyoc®，advatab®，Frosta®，Quick-Disc®和Nanomelt®等以上市的口崩片產品，以超出了本文的介紹范圍。在制藥行業，雖然有各種制粒技術不斷涌現，但由于種種障礙如;生產效率，效益，監管等問題，只有少數制粒技術能成功用于工業生產。作者認為本文介紹的幾種制粒技術在成功產業化之前應對其設備、工藝進行改進。這些技術僅是提供了一個技術創新的平臺。