多肽由氨基酸脫水縮合而成，具有直鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。迄今為止，已鑒定出7000余種天然多肽，這些多肽在生命活動中不可或缺，扮演著激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、離子通道配體等至關(guān)重要的角色，是維持和調(diào)節(jié)生物體內(nèi)各種功能的關(guān)鍵活性物質(zhì)。

多肽藥物的分子量通常介于化學(xué)小分子藥物（小于500 Da）和蛋白質(zhì)藥物（大于5000 Da）之間，兼具兩類藥物的優(yōu)點。就制備方法而言，多肽藥物與小分子藥物相似，主要通過化學(xué)法合成，具有結(jié)構(gòu)精確、質(zhì)量易于控制、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點。在藥物開發(fā)的早期階段，還可通過化學(xué)修飾優(yōu)化候選藥物的親和力、溶解度、藥代動力學(xué)特性以及降低毒性；其治療效果與蛋白質(zhì)藥物類似，具有副作用小、特異性強、療效好等優(yōu)勢；從適應(yīng)癥上看，多肽藥物可用于治療包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤和心血管疾病在內(nèi)的多種疾病。近年來，跨學(xué)科和跨領(lǐng)域的融合推動了藥物篩選、合成和修飾等關(guān)鍵技術(shù)的進步，提高了多肽藥物的開發(fā)效率與成本效益，并促進其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。因此，多肽藥物已然成為新藥研發(fā)的重點方向之一。這種趨勢預(yù)示著一個以肽為核心的新藥研發(fā)時代的來臨。

1. 多肽藥物開發(fā)技術(shù)分析

自1922年胰島素首次在臨床應(yīng)用以來，多肽藥物發(fā)展已逾百年。20世紀60年代，固相合成技術(shù)的誕生引領(lǐng)了該領(lǐng)域的第一次技術(shù)革命。80年代后期，重組技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)的出現(xiàn)，進一步推動了更大分子量多肽藥物的生產(chǎn)和特定活性多肽的篩選工作。邁入21世紀，天然多肽資源不斷豐富，尤其是毒液來源的多肽組學(xué)研究以及新化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展，為新型多肽藥物的探索提供了新方向、新動力。此外，多功能肽、偶聯(lián)肽、口服肽制劑及創(chuàng)新遞送系統(tǒng)等先進技術(shù)的涌現(xiàn)，促進了多肽藥物的多樣化發(fā)展。目前多肽藥物生產(chǎn)已形成化學(xué)合成為主、生物合成并重的格局。

1.1 生物合成技術(shù)

生物合成是利用生物體內(nèi)的細胞機制和酶的作用合成多肽，具有定向表達強、成本低的特點，包括天然提取法、酶解法、發(fā)酵法、基因重組法等。

1.1.1天然提取法

首個肽藥物的分離方法是天然提取法。1921年，F(xiàn)rederick Banting等人首次從動物的胰腺里提取出胰島素，并用于治療糖尿病，挽救了數(shù)十萬人的生命。這一開創(chuàng)性成果顯著提升了公眾對多肽治療的關(guān)注度。隨后，促腎上腺皮質(zhì)激素和降鈣素等其他動物源性多肽藥物也成功進入臨床應(yīng)用。此外，毒素和毒液也被視作藥物研發(fā)的天然資源，具有巨大潛力和前景。其他天然產(chǎn)物，如環(huán)狀肽和抗菌肽也受到了科學(xué)界的關(guān)注，目前正在進行更深入的研究與開發(fā)。然而，天然產(chǎn)物通常存在成分復(fù)雜、活性組分含量少等多重問題，導(dǎo)致天然提取法的產(chǎn)量很低，價格較高。

1.1.2 酶解法

酶解法通過生物酶將大分子蛋白質(zhì)降解為活性多肽，能有效保留蛋白質(zhì)原有的營養(yǎng)價值，具有綠色健康的優(yōu)點。但酶解法所得產(chǎn)物是系列多肽的混合物，難以實現(xiàn)特定序列的精準合成，且伴隨產(chǎn)量低、環(huán)境負擔(dān)及產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等難題。因此，酶解法在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用并不普遍，多被應(yīng)用于食品、化妝品、飼料等行業(yè)。

1.1.3 發(fā)酵法

發(fā)酵法通過微生物代謝生產(chǎn)天然多肽，其生態(tài)友好性已經(jīng)得到了充分證明。目前，通過發(fā)酵法獨立合成多肽的產(chǎn)業(yè)化案例較少，應(yīng)用范圍較窄，主要包括ε-聚賴氨酸、γ-聚谷氨酸和藍細菌肽等，其優(yōu)勢在于成本較低，未來可期。

1.1.4 基因重組法

基因重組法是指通過基因工程技術(shù)，將編碼多肽的基因?qū)脒m當(dāng)?shù)谋磉_系統(tǒng)中，構(gòu)建重組DNA表達載體，并在原核或真核細胞中進行多肽分子的表達、提取等。基因重組法能夠合成具有確定序列的肽，被廣泛應(yīng)用于制備難以通過傳統(tǒng)化學(xué)合成方法獲得的肽類，如具有多個二硫鍵的長肽或復(fù)雜肽。近年來，隨著基因工程技術(shù)趨于完善，基因工程類多肽藥物的研制及臨床應(yīng)用的步伐明顯加快。

1.2 化學(xué)合成技術(shù)

以化學(xué)方法為基礎(chǔ)的肽合成技術(shù)已有百年歷史，化學(xué)合成法具有研發(fā)周期短、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，可分為液相合成法和固相合成法，兩者主要區(qū)別于是否使用固相載體。

1.2.1 液相合成法

液相合成法最早由Emily Fischer于1920年開發(fā)，她利用此方法成功合成了第一個二肽——甘氨酰甘氨酸。液相合成肽的過程包括以下關(guān)鍵點：（1）基團保護：選擇性保護一個氨基酸的氨基端和另外的氨基酸或短肽的羧基端以及不參與反應(yīng)的側(cè)鏈基團；（2）基團活化：為提高反應(yīng)效率，需對參加反應(yīng)的氨基酸或短肽的羧基進行活化。常用的活化試劑包括活化酯、活化羧酸和活化酮等；（3）縮合反應(yīng)；（4）分離純化：將未完全反應(yīng)的原料、活化劑、副產(chǎn)物等雜質(zhì)分離除去得到純化多肽產(chǎn)物。

液相合成肽領(lǐng)域早期的研究核心是尋找溫和的氨基酸保護基團，在不斷開發(fā)新保護方法的同時，羧基活化和偶聯(lián)領(lǐng)域也持續(xù)創(chuàng)新。然而，隨著氨基酸殘基數(shù)量的增加，溶解和純化技術(shù)難度加大，該方法合成長鏈多肽的效果并不理想。

1.2.2 固相合成法

1963年Bruce Merrifield開發(fā)了固相合成法，該方法簡化了多肽合成流程，克服了液相合成的局限性，吸引了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。固相合成法可簡單刻畫為：（1）先將多肽序列C端的第一個氨基酸的羧基通過共價鍵附著在固體聚合物（樹脂+連接分子）上；（2）以此氨基酸作為氨基組分，脫除保護基團后與活化后的羧基組分反應(yīng)縮合；（3）通過重復(fù)脫除保護、縮合、洗滌等過程按序添加氨基酸，合成所需長度的肽鏈；（4）利用化學(xué)反應(yīng)將肽鏈從樹脂上切割下來，同時脫除所有保護基團，經(jīng)高效液相純化處理后，即可得到所需的多肽。該過程易于實現(xiàn)自動化處理，降低了提純難度和時間成本，實現(xiàn)了產(chǎn)品收率和純度雙提高。目前，固相合成法是多肽化學(xué)合成的主流方法，其主要問題在于需要大量昂貴的樹脂，在一定程度上增加了生產(chǎn)成本。

實際生產(chǎn)中，需綜合考慮目標(biāo)多肽的長度、復(fù)雜性、所需純度和生產(chǎn)規(guī)模等選擇合適的多肽合成方法。通常，對于10個以下氨基酸縮合成肽，液相合成法成本較低，更為合適；10—50個氨基酸縮合成肽，固相合成法成為首選；合成較長的多肽鏈（30個以上氨基）采用生物法更佳。經(jīng)過多年發(fā)展，多肽藥物合成技術(shù)早已趨于多樣化、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，但仍面臨一些關(guān)鍵技術(shù)難題，需要科研人員不斷攻克以構(gòu)建更加完善的技術(shù)體系。

1.3 多肽藥物開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)難點

肽的性質(zhì)取決于其氨基酸組成、構(gòu)象、化學(xué)基團等。多肽藥物開發(fā)過程中，往往需調(diào)整電荷分布、等電點、制劑pH值及浸潤性處理等；此外多肽類藥物通常伴有半衰期較短、血漿清除率較高等缺陷，需要增強抗酶解能力以提高其體內(nèi)穩(wěn)定性、增加其流體力學(xué)半徑以減少腎小球的濾過作用。上述結(jié)構(gòu)修飾過程具備較高的技術(shù)壁壘和經(jīng)驗壁壘。此外，計算機輔助藥物設(shè)計是提升研發(fā)效率的關(guān)鍵手段，但能夠精通此法的企業(yè)仍在少數(shù)。

合成純化方面，隨著肽鏈長度的增加、結(jié)構(gòu)及化學(xué)修飾復(fù)雜程度不斷提高，單一的合成方法越來越不能滿足生產(chǎn)需求。對于生產(chǎn)商來說，高效整合多種工藝或者開發(fā)新技術(shù)也是難點。此外，合成步驟的增多會疊加放大各環(huán)節(jié)產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和量級，為此每個環(huán)節(jié)需要根據(jù)純度等質(zhì)量研究情況多次反饋調(diào)整，導(dǎo)致其生產(chǎn)經(jīng)驗性強，工藝中技術(shù)訣竅多，合成風(fēng)險驟增，進一步抬高了技術(shù)壁壘。

給藥途徑和新劑型方面，相比傳統(tǒng)的皮下、肌肉和靜脈注射給藥，口服給藥更能有效提高患者的依從性，但多肽的口服生物利用度會因系列化學(xué)和酶屏障而降低，如肽可在胃的低pH中被化學(xué)降解，也可被胃腸道中的消化酶降解，其中腸黏膜層是限制其口服的最大障礙，這對工藝制造有著較高要求，國內(nèi)廠家目前還處于初級階段。

綜上，復(fù)雜的研發(fā)流程和技術(shù)壁壘導(dǎo)致多肽藥物行業(yè)競爭緩和，是個極具差異化的潛力賽道。

2. 多肽藥物市場格局分析

2.1 行業(yè)與市場分析

隨著合成方法的不斷改進，多肽藥物的市場規(guī)模和經(jīng)濟價值穩(wěn)步增長，迎來戰(zhàn)略機遇期。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計2030年全球多肽藥物市場規(guī)模將達到2108億美元，其中，中國市場規(guī)模占全球比重維持在15%左右（如圖1所示）。多肽藥物市場中，糖尿病、腫瘤、罕見病是拉動市場擴容的“三駕馬車”。

圖1 2018—2030年全球多肽藥物市場規(guī)模及預(yù)測

Source: Frost& Sullivan / Insight.

2.1.1 控糖/減肥領(lǐng)域

糖尿病發(fā)病率及肥胖率逐年提升，降糖治療具備長期、剛需屬性，但市場對療效好、安全性高的控糖/減肥藥物的需求遠未得到滿足。

胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑（receptor agonist，RA）在臨床試驗中顯示出卓越的降糖療效，且低血糖發(fā)生風(fēng)險低；同時通過減少食欲和延緩胃排空等方式幫助患者控制體重，對于肥胖、與肥胖密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎（Non alcoholic steatohepatitis，NASH）等代謝病的治療具有重要意義。2021—2022年，全球GLP-1RA市場占比的年復(fù)合增長率達到41.5%，其中前兩位的明星產(chǎn)品司美格魯肽（Semaglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）占據(jù)全球市場份額82%（如圖2）；2023年，兩者銷售額分別達212.01億美元和71.32億美元，成為催化多肽藥物市場關(guān)注度不斷提升的主要原因。

圖2 2022年全球GLP-1RA藥物的市場份額

Source: Frost& Sullivan /藥智網(wǎng).

截至2023年底，全球已有10款GLP-1RA藥物獲批上市（表1），主要用于2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）的治療，其中利拉魯肽（Liraglutide）、司美格魯肽、貝那魯肽（Benaglutide）及替爾泊肽（Tirzepatide）獲批減重適應(yīng)癥。

臨床數(shù)據(jù)表明，最新獲批的替爾泊肽具有卓越的臨床治療效果，相比于安慰劑，最高能獲得20.9%的體重減輕效果。在中國，獲批上市的GLP-1RA降糖藥物累計有8款，僅貝那魯肽獲批減重適應(yīng)證，司美格魯肽已提交減重適應(yīng)證的新藥生產(chǎn)上市申請。目前，我國GLP-1RA藥物市場超九成被進口藥物占據(jù)，僅仁會生物、豪森藥業(yè)、華東制藥三家為本土企業(yè)，國產(chǎn)替代道阻且長。

2.1.2 抗腫瘤領(lǐng)域

多肽藥物可通過誘導(dǎo)激素去勢減緩腫瘤細胞的生長，達到抗腫瘤目的。其中促黃體激素釋放激素（Luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）和生長激素抑制素（Somatostatin，SST）類似物是治療眾多癌癥的標(biāo)準療法。

LHRH類似物是最大的一類抗腫瘤肽，主要包括瑞林類和瑞克類藥物。瑞林類藥物多通過對天然LHRH的C-端改構(gòu)或在肽序中增加非天然氨基酸制備，其中戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）、曲普瑞林（Triptorelin）占據(jù)絕大部分市場份額。由阿斯利康公司開發(fā)的戈舍瑞林長期使用可抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮或女性血清雌二醇水平下降，停藥后可逆，適用于激素治療的前列腺癌、絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期的乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥，于1987年和1989年分別獲歐盟、美國批準上市，2022年全球銷售額達到9.27億美元，位居同類產(chǎn)品第一位。值得一提的是，我國綠葉制藥集團基于創(chuàng)新微球技術(shù)平臺自主研發(fā)的2.2類新藥——注射用戈舍瑞林微球（百拓維）已于2023年6月底獲批，成為全球首個且當(dāng)前唯一獲批上市的戈舍瑞林長效微球制劑，可用于需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者；Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率為0，且針頭外徑僅0.8 mm，相較于植入劑有望降低注射部位疼痛問題，目前已被納入國家醫(yī)保藥品目錄，有望為中國患者帶來更顯著的臨床效益。瑞克類藥物主要包括阿巴瑞克（Abarelix）、西曲瑞克（Cetrorelix）、地加瑞克（Degarelix）等，其中地加瑞克是臨床上常用的抗前列腺癌藥物。但總體而言，瑞克類藥物的市場表現(xiàn)不突出。

SST幾乎對機體所有的生理性內(nèi)外分泌反應(yīng)均有抑制作用，能廣泛抑制細胞增殖活性。典型藥物當(dāng)屬益普生的蘭瑞肽（Lanreotide）和諾華的奧曲肽（Octreotide），兩者結(jié)構(gòu)類似，均可用于治療肢端肥大癥，2022年銷售額均超過10億美元。2018年，諾華創(chuàng)新性抗癌藥镥氧奧曲肽（Lutetium 177Lu dotatate）獲美國批準上市，開啟了放射性核素治療腫瘤的新紀元。該藥物分子內(nèi)的奧曲肽可以與腫瘤細胞表面的生長抑素受體結(jié)合，同時將放射性镥-177運送到細胞內(nèi)部，通過發(fā)射β射線殺傷腫瘤細胞。全球主要抗腫瘤肽類藥物獲批情況如表2示。

2.1.3 抗感染和罕見病領(lǐng)域

感染性疾病是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)之一，日益嚴峻的耐藥大環(huán)境為抗感染多肽藥物的臨床開發(fā)和應(yīng)用創(chuàng)造了前所未有的新機遇。

抗菌肽具有殺菌快速、抗菌譜廣、毒副作用小、無免疫原性等優(yōu)點，主要包括脂糖肽、環(huán)脂肽等。萬古霉素（Vancomycin）是首個問世的糖肽類抗生素，除抑制細菌細胞壁的合成，還可改變細菌細胞膜的通透性，阻礙細菌RNA的合成，對革蘭氏陽性菌有強大殺菌效果。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2022年中國注射用鹽酸萬古霉素醫(yī)院終端銷售額規(guī)模近16億元，其中原研市場占有率近80%。近年來，由于萬古霉素系列不良反應(yīng)、耐藥菌等產(chǎn)生，達巴萬星（Dalbavancin）、奧利萬星（Oritavancin）和替拉凡星（Telavancin）等第二代糖肽類抗生素相繼被開發(fā)上市。而達托霉素（Daptomycin）作為全球首個獲批的環(huán)脂肽類抗生素，其抗菌活性高度依賴于鈣離子濃度，且在殺滅細菌的同時不會溶解細菌，因此炎癥反應(yīng)相對較輕，是目前治療革蘭氏陽性菌感染的理想藥物。值得注意的是，抗菌肽除具有抗微生物作用外，還能通過破壞癌細胞膜上帶負電荷分子或線粒體膜誘導(dǎo)腫瘤細胞膜壞死或凋亡。

罕見病指發(fā)病率非常低的疾病，又被稱為“孤兒病”，世界衛(wèi)生組織將其定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰~1‰的疾病。罕見病發(fā)病率低但種類多，致殘率高且可治性低，是危害人類健康特別是兒童健康的重大疾病。多個國家鼓勵罕見病治療藥品研發(fā)，其中由梯瓦制藥研發(fā)并于1997年上市的格拉替雷曾是多肽藥物中最大的品種，用于治療多發(fā)性硬化癥，2016年全球銷售額高達42.23億美元。臨床試驗證實，醋酸格拉替雷可以降低復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的復(fù)發(fā)頻率，適用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成人患者，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化。近年來，由于各種多發(fā)性硬化癥新藥和仿制藥沖擊，格拉替雷市場受到擠壓，2022年銷售額降至6.91億美元。同年，阿卡迪亞開發(fā)的曲非奈肽（Trofinetide）獲得美國批準，主要通過減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能，達到治療雷特綜合征核心癥狀的目的，是全球首個被批準用于治療該病的藥物，具有里程碑意義，在歐洲被授予孤兒藥資格認定。全球部分抗感染、罕見病治療多肽藥物獲批情況如表3所列。

2.2 研發(fā)情況

從學(xué)術(shù)研究看，總體上多肽藥物研究呈現(xiàn)持續(xù)性強、熱度居高不下的總體態(tài)勢（如圖3所示）。

通過“peptide drug”“peptide drugs”“peptide-based drugs”“peptide-based drug”等關(guān)鍵詞查詢PubMed收錄的多肽藥物，結(jié)果顯示：截至2024年3月12日，共計收錄多肽藥物主題論文達1112962篇，其中近二十年論文數(shù)量高達788195篇，占比約70.82%。2004—2013年和2014—2023年兩個十年間分別收錄384633、343819篇，并在2013—2015三年達到最高峰，其間利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽先后上市，也引發(fā)了一波熱潮。近年來，有關(guān)研究論文數(shù)量有所回落，可能存在兩方面原因：一是行業(yè)關(guān)鍵技術(shù)壁壘已然形成，一定程度上阻礙了科技界的研究熱情；二是多肽藥物的創(chuàng)新靶點研究基本成型，研究者更多關(guān)注產(chǎn)業(yè)化、商品化等工程問題，影響了以論文為代表的基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)出。

2.2.1 GLP-1RA及其多靶點藥物

隨著全球GLP-1RA多肽藥物市場規(guī)模、份額快速攀升，國內(nèi)外企業(yè)積極搶占GLP-1RA新賽道，圍繞長效化、口服制劑、多靶點協(xié)同、適應(yīng)證拓展以及聯(lián)合療法等未來趨勢，密集謀劃研發(fā)布局。例如，為克服GLP-1RA藥物容易在胃酸中被降解，諸如微球、微乳、脂質(zhì)體、納米粒等給藥系統(tǒng)，能快速提高腸道上皮屏障通透性的吸收促進劑，以及細胞穿透肽、水凝膠等多種方法不斷被開發(fā)，但大多數(shù)距離臨床試驗階段仍有較大差距。目前，僅諾和諾德突破瓶頸，成功研發(fā)全球唯一上市的口服GLP-1RA藥物——司美格魯肽，并連續(xù)多年創(chuàng)造了多肽藥物的銷售神話。

雙靶點或多靶點的GLP-1RA藥物在療效上表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，成為行業(yè)競相角逐的熱門領(lǐng)域。當(dāng)前，全球有超30家企業(yè)密集進軍多靶點藥物研發(fā)（臨床試驗），大部分集中在GLP-1/GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依賴性促胰島素）、GLP-1/GCG（Preproglucagon，前胰高糖素原）、GLP-1/GIP/GCG、GLP-1/GCG/OXM（Oxyntomodulin，胃泌酸調(diào)節(jié)素）等，具體如表4所示。

國內(nèi)多個企業(yè)也有所行動，雙靶點方面，信達在GLP-1/GCG領(lǐng)域的II期臨床減重數(shù)據(jù)優(yōu)秀，安全性良好，屬于第一梯隊，已經(jīng)進入III期臨床；華東醫(yī)藥和東陽光分別在GLP-1/GIP、GLP-1/FGF21（Fibroblast growth factor21，成纖維細胞生長因子21）領(lǐng)域進行研究，處于I期、II期臨床；多靶點方面，聯(lián)邦制藥布局GLP-1/GCG/GIP，進入I期臨床。雙靶點或多靶點藥物的結(jié)構(gòu)往往更為復(fù)雜，分子量更大，傳統(tǒng)類藥性規(guī)則、經(jīng)驗參數(shù)等可能并不適合于判斷其安全性。因此，研究者需要在大量的基礎(chǔ)及臨床實驗中尋找規(guī)律，建立有針對性的指導(dǎo)原則，這無疑為新藥開發(fā)增加一定難度。

近年來，科研人員發(fā)現(xiàn)GLP-1RA藥物在阿爾茨海默病的治療中顯示出潛在療效。2021年，諾和諾德啟動了兩項III期臨床試驗EVOKE、EVOKE Plus，圍繞3700名早期阿爾茨海默病患者開展司美格魯肽的臨床療效研究，預(yù)計將于2025年9月完成EVOKE試驗。此外，國內(nèi)石藥集團/天境生物正聯(lián)合推進用于阿爾茨海默病治療的生物類GLP-1受體激動劑TG103的I期臨床試驗（表5），天士力、Genexine等企業(yè)正在提交臨床試驗申請。作為備受關(guān)注的研究領(lǐng)域，基于GLP-1RA開發(fā)減緩阿爾茨海默病發(fā)展的多肽藥物如若開發(fā)成功，有望為全球患者帶來健康福音。

2.2.2多肽藥物偶聯(lián)物

多肽藥物偶聯(lián)物（Peptide-drug conjugate，PDC）作為一種新興的前藥物策略，不僅保留了多肽的功能和生物活性，還利用連接子的可裂解性響應(yīng)性釋放藥物。PDC可顯著提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用，有望成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物之后的下一代靶向抗腫瘤藥物。

據(jù)智慧芽統(tǒng)計，截至2024年3月，全球共有28款PDC藥物處于臨床研究階段。目前PDC臨床研究仍以國外公司為主，研發(fā)較快的有諾華、Bicycle Therapeutics、PeptiDream等企業(yè)。其中，Bicycle Therapeutics利用其新型環(huán)肽藥物技術(shù)平臺設(shè)計了三款PDC在研產(chǎn)品，均處于臨床I/II期階段。目前國內(nèi)PDC布局者包括盛諾基、同宜醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、藤栢醫(yī)藥、博瑞生物等（表6）。

盛諾基與加拿大公司Angiochem合作開發(fā)的SNG1005可穿越血腦屏障和血腦脊液屏障，進入顱內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，是全球范圍尚未上市的全新化合物實體。2024年1月，作為國內(nèi)第一個批準開展乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗的PDC藥物，SNG1005成功完成第III期臨床橋接試驗。如若獲批上市，將為國內(nèi)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療提供新的選擇。雖然PDC具有巨大的應(yīng)用前景，但該領(lǐng)域的發(fā)展仍處于低迷狀態(tài)。首先，考慮到安全性問題，多肽與藥物偶聯(lián)后是否能保留多肽的生物相容性和生物可降解性尚不清楚；其次是藥物的有效性，PDC中的連接子需要特定的環(huán)境（溫度、pH值、酶等）來斷開并釋放藥物，有時藥物無法達到原型藥物的有效釋放水平，甚至可能完全不釋放。此外，目前還沒有辦法確定藥物在靶細胞中的釋放率和效率，因此，需要用適當(dāng)?shù)姆椒▉碜C明PDC藥物的療效。

2.2.3 抗菌肽及罕見病多肽藥物

據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2024年3月，全球臨床在研抗菌肽約21款，52%仍處于臨床I期（11款），處于臨床III期及以上有4款（19%）。其中不乏中國本土企業(yè)，正大天晴/普萊醫(yī)藥合作開發(fā)的PL-5和益承生物開發(fā)的伊匹烏肽均進入臨床III期階段。其中，PL-5作為全新設(shè)計的首款非抗生素類抗菌藥物，對局部開放性創(chuàng)面感染療效良好，尤其對耐藥菌株有很好的殺傷能力，又不產(chǎn)生新的耐藥菌，市場潛力巨大。而伊匹烏肽治療眼部炎癥的研發(fā)進展較快，且目前沒有同類藥物上市，市場前景廣闊。

罕見病治療方面，Zealand開發(fā)的長效GLP-2類似物Glepaglutide已被授予治療短腸綜合征的孤兒藥資格，并向美國藥監(jiān)局提交上市申請。韓美制藥研發(fā)的HM15912也處于II期臨床試驗中，如表7所示。

在市場經(jīng)濟中，由于缺乏經(jīng)濟利潤和藥品開發(fā)投資的回報，制藥公司投資罕見病新藥開發(fā)的意愿較低，許多罕見病存在“無藥可醫(yī)”的狀態(tài)，臨床治療需求缺口巨大。

3.未來展望及建議

我國高度重視醫(yī)藥業(yè)發(fā)展，穩(wěn)步推進多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)。國家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確將多肽、PDC等前沿核心技術(shù)產(chǎn)品列為重點發(fā)展對象。2023年3月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，進一步規(guī)范了涉及化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究的原料藥制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、制劑處方工藝、質(zhì)量研究與控制、穩(wěn)定性研究等方面技術(shù)要求，為多肽藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化奠定了堅實的基礎(chǔ)。我國多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)起步較晚，整體尚處于發(fā)展階段。截至2023年底，37款多肽新藥已獲國家藥監(jiān)局批準上市，但國產(chǎn)多肽新藥數(shù)量僅5款。未來一段時期內(nèi)，我國多肽藥物產(chǎn)業(yè)仍將以仿制藥為主，創(chuàng)新將主要集中于多肽仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)工藝的改進優(yōu)化。但差距同時孕育著提升空間，由于我國人口基數(shù)大且進口產(chǎn)品產(chǎn)能有限，需求端存在較大缺口，未來我國多肽藥物市場發(fā)展空間廣闊。此外，本土企業(yè)等效性研究開展與臨床申報數(shù)量的雙提升證明中國多肽藥物產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展。

為進一步推動我國多肽藥物領(lǐng)域的持續(xù)健康發(fā)展，建議從以下三方面重點發(fā)力：技術(shù)研發(fā)方面，鼓勵企業(yè)強化與高校、科研院所合作，開展多肽領(lǐng)域原創(chuàng)性研究，包括關(guān)鍵核心技術(shù)和前沿技術(shù)；鼓勵有條件的地方政府設(shè)立多肽產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項基金，用于支持多肽藥物研發(fā)、關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)升級、生產(chǎn)裝備自主研發(fā)以及引進、消化和吸收國際先進技術(shù)等。市場主體方面，建議將多肽產(chǎn)業(yè)鏈納入國家重點扶持產(chǎn)業(yè)，引導(dǎo)行業(yè)制定專項行動。對從事多肽藥物研制的企業(yè)，包括與之配套的新品種、新技術(shù)、新裝備、新工藝等創(chuàng)新性研究的企業(yè)，提供稅收減免政策，鼓勵自主創(chuàng)新。從合成設(shè)備、分離純化設(shè)備、原材料、環(huán)保等各環(huán)節(jié)，對國產(chǎn)配套的企業(yè)予以資金支持，鼓勵國產(chǎn)配套，對出口創(chuàng)匯型企業(yè)予以退稅補貼，鼓勵參與國際競爭；行業(yè)規(guī)范方面，制定多肽藥物綠色生產(chǎn)指南，明確環(huán)保生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準和要求。引導(dǎo)企業(yè)采用環(huán)保材料和工藝，特別是在減少溶劑使用、廢水廢氣處理技術(shù)等方面的創(chuàng)新，給予大力支持，鼓勵綠色環(huán)保。加大多肽藥物知識產(chǎn)權(quán)保護力度，確保研發(fā)成果得到合法保護，為多肽行業(yè)健康發(fā)展保駕護航。

文源：《中國生物醫(yī)藥工程雜志》  作者：竇樹珍，周治寰，鄒慧，劉少金