作者：白雅婷 , 南楠 , 尹婕

中國食品藥品檢定研究院, 北京 102629

摘要：

隨著定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型從二維至多維的不斷發(fā)展，它被越來越廣泛地應(yīng)用于各個領(lǐng)域，同時也為藥品的監(jiān)管提供了新的參考方案。QSAR模型對于雜質(zhì)的毒性預(yù)測可應(yīng)用于藥品的研發(fā)和質(zhì)量控制過程，有利于控制藥品的安全風(fēng)險，縮減企業(yè)的研發(fā)成本。QSAR模型的應(yīng)用程序也在不斷優(yōu)化，以確保QSAR模型可以不斷地適用于新藥及未知雜質(zhì)的毒性研究。本文從QSAR模型的建模基礎(chǔ)及發(fā)展歷程出發(fā)，對近年來該模型在藥物及其雜質(zhì)毒性預(yù)測方面的應(yīng)用研究報道進行了歸納總結(jié)。

關(guān)鍵詞：定量構(gòu)效關(guān)系模型    QSAR    雜質(zhì)    毒性預(yù)測

定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）模型是借助數(shù)學(xué)模型、人工智能等計算機技術(shù)，利用化學(xué)、生物學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、毒理學(xué)等綜合學(xué)科的知識，依據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)來模擬推測出藥物的生物活性。其主要基礎(chǔ)是依據(jù)活性已知的類似化合物的分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)推測未知化學(xué)物質(zhì)的生物活性。如今，計算機技術(shù)的普遍應(yīng)用和高速發(fā)展使得定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型研究日益成熟，應(yīng)用廣泛。譬如新藥研發(fā)過程中的活性分子的篩選、高毒性藥物分子的早期篩查、模擬藥物的吸收分布代謝排泄等，還可用于農(nóng)藥風(fēng)險評估、環(huán)境污染的檢測、化工材料的毒性預(yù)測等。

1 從2D-QSAR到多維QSAR的發(fā)展

早在十九世紀，科學(xué)家已經(jīng)開始借助數(shù)學(xué)模型研究分子的理化結(jié)構(gòu)與分子特定的生物活性之間的規(guī)律。Hammett[1]通過研究間位、對位不同取代的苯甲酸酯水解反應(yīng)的速率常數(shù)及電離反應(yīng)平衡常數(shù)的規(guī)律，建立出相關(guān)線性自由能方程，這一試驗正是定量構(gòu)效關(guān)系研究的開端。

建立理想的QSAR模型最重要的步驟為確定關(guān)鍵且合適的分子描述符。傳統(tǒng)的2D-QSAR方法以量子化學(xué)和計算為基礎(chǔ)，其中最為經(jīng)典的是Hansch和Fujita提出的Hansch法，另外，還包括模式識別Free-Wilson法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、分子全息定量構(gòu)效關(guān)系（HSQAR）和電子拓撲法等。其分子描述符大部分用于描述原子化學(xué)鍵之間的變化，當(dāng)這些分子描述符不足以準確描述分子結(jié)構(gòu)的時候，就需要考慮場及空間因素，從而形成了三維結(jié)構(gòu)，便逐漸形成了應(yīng)用廣泛的3D-QSAR技術(shù)[2]。

化合物與其特定受體之間以一定的空間結(jié)構(gòu)和作用力相互結(jié)合。3D-QSAR技術(shù)的理論基礎(chǔ)是化合物分子的活性構(gòu)象會影響其對受體的作用及自身活性。3D-QSAR技術(shù)包括比較分子場法、假設(shè)活性網(wǎng)絡(luò)法、比較分子相似性指數(shù)分析法、距離幾何學(xué)三位定量構(gòu)想關(guān)系等方法，其中應(yīng)用最為廣泛的是比較分子場法。與2D-QSAR相比，它構(gòu)建的模型更加貼切直觀，所提供的有效結(jié)構(gòu)信息使得其預(yù)測能力遠超于2D-QSAR[3]。

4D-QSAR的建立是在3D的基礎(chǔ)上用化合物構(gòu)型總括構(gòu)象替代3D的單一構(gòu)象，用所有的化合物疊加方式取得更貼切的參數(shù)，從早期忽略受體的立體結(jié)構(gòu)擴展到依賴受體進行構(gòu)效關(guān)系的研究[4]。雖然4D-QSAR與比較分子場法相比預(yù)測能力更強，但是，由于其計算相對費時費力，已商品化的4D-QSAR模型軟件并沒有3D-QSAR軟件擁有廣泛的市場。

Vedani[5]等人在4D-QSAR的基礎(chǔ)上構(gòu)建假設(shè)的配體，考慮不同場的影響，模擬受體-配體間的“誘導(dǎo)契約”形成5D-QSAR。它避免了由于配體疊加方式不當(dāng)出現(xiàn)的偏差，順應(yīng)了誘導(dǎo)契約學(xué)說。因為它無法表現(xiàn)出直觀的數(shù)值圖表信息，因此，其使用亦受到了限制。Vedani[6]等人繼續(xù)在5D-QSAR的基礎(chǔ)上考慮受體與配體的溶劑化作用而擴展到6D-QSAR。他們把受體表面涂布溶劑特性原子與配體進行作用，比較了IC50（半數(shù)抑制率濃度）的計算值和真實值。試驗表明，利用88種物質(zhì)作為訓(xùn)練集，6D-QSAR比4D-QSAR和5D-QSAR模型預(yù)測的結(jié)果更為準確，交叉驗證的相關(guān)性最高，測試集預(yù)測的相關(guān)性也遠高于4D-QSAR和5D-QSAR。但是6D-QSAR在國內(nèi)外使用罕見，其操作困難、計算復(fù)雜，利用價值相對較低。

2 QSAR建模的一般步驟

QSAR建模一般可分為四個步驟[7]。第一，合理的選取數(shù)據(jù)是構(gòu)建模型的基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)要求真實、準確且具有同源性（即在同一試驗條件下獲得）。第二，依據(jù)分子的結(jié)構(gòu)信息獲取可用的分子描述符，并篩選出表征結(jié)構(gòu)特征多且相關(guān)性低的分子描述符，這是建模的關(guān)鍵部分。目前，分子描述符使用理論計算參數(shù)的頻率逐漸變高。理論計算參數(shù)僅由分子化學(xué)結(jié)構(gòu)信息獲得，不依賴試驗條件，方便快捷，可全面細致地表征分子結(jié)構(gòu)且計算準確度較高。第三，依據(jù)最佳分子描述符建立定量-構(gòu)效關(guān)系。建立適宜恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型在QSAR研究中十分必要，不僅可依靠模型預(yù)測未知化合物的活性，還可輔助研究藥物的作用機理。第四，對建立的模型進行檢查與驗證，確定模型的可應(yīng)用性。如今QSAR建模方法已經(jīng)從單一模型預(yù)測逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N建模方法同時模擬，彌補各自方法中的缺陷。可被應(yīng)用的QSAR模型需要有強的預(yù)測能力和統(tǒng)計學(xué)意義，一味要求高的相關(guān)系數(shù)和低的相對偏差可能并不能滿足模型要求[8]，而是需要模型的因變量有顯著變化且分布均勻，建模樣本數(shù)量充足且包含多種變化情況，建模描述符數(shù)量選擇應(yīng)當(dāng)適量并且無明顯相關(guān)性[9]。建立新模型不僅需要清楚具體的作用機制，還需要明確模型的應(yīng)用范圍，更需要廣泛的毒理學(xué)知識支撐。對于已建的模型，如果可能應(yīng)依據(jù)已有的正規(guī)準則進行模擬和評估，以增加模型預(yù)測的權(quán)威性。在QSAR模型實際應(yīng)用之前進行內(nèi)部驗證和外部驗證是必不可少的步驟，這樣才能進一步確保模型預(yù)測的準確性及可靠性。

使用QSAR模型時，要確保待測物質(zhì)在模型預(yù)測范圍內(nèi)，即待測物質(zhì)應(yīng)與訓(xùn)練集物質(zhì)在相關(guān)化學(xué)描述符之間有足夠的相似性。創(chuàng)建的模型沒有絕對適用的范圍，適用范圍越廣泛，預(yù)測能力越低。Cronin[10]等人認為在構(gòu)建QSAR模型時應(yīng)避免盲目擴大應(yīng)用范圍，這可能會導(dǎo)致模型包含不同的數(shù)據(jù)集和混合的作用機制而使試驗結(jié)果出現(xiàn)偏差。

3 QSAR模型與毒性研究

1863年，Cros[11]指出基礎(chǔ)脂肪醇及其水溶性與其毒性存在一定的聯(lián)系，這種關(guān)系已表明特定的分子結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致此類分子具有特定的毒性。化合物的毒性按機理可分為三大類[12]：非共價性麻醉機制; 大分子作用的共價反應(yīng)機制; 受體介導(dǎo)的功能毒性機制。由于無法獲取大量高質(zhì)量毒性試驗數(shù)據(jù)，這就促使研究人員將QSAR模型應(yīng)用在毒理學(xué)方向，但同時又因無法建立有效的訓(xùn)練集使其發(fā)展受到限制[13]。

3.1 QSAR模型與藥品毒性研究

計算機毒性預(yù)測軟件模型的優(yōu)勢在于既可具有傳統(tǒng)專家警示規(guī)則算法的眾多優(yōu)勢，又比專家算法快速便捷，同時參考多種毒理學(xué)和理化參數(shù)，對化合物毒性進行充分的總體評估。國際化學(xué)協(xié)會理事會（ICCA）和歐洲化學(xué)工業(yè)理事會（CEFIC）曾在2002年頒布了一系列評估QSAR模型適用性和有效性的原則，經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）也針對美國食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA）使用相關(guān)軟件模型提供的報告對QSAR模型的監(jiān)管使用擬定了相關(guān)草案。

QSAR模型在毒理學(xué)，尤其是在生殖毒性方面應(yīng)用已久。目前已報道并且可應(yīng)用的QSAR生殖毒性模型所涉及的內(nèi)容大概分為以下幾類[10]：1）最簡單的局部生殖毒性模型（用于一系列特定化合物）；2）全部生殖毒性模型（異構(gòu)化合物組）；3）與生殖毒性有關(guān)的藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性（ADMET）終點模型；4）內(nèi)分泌紊亂QSAR模型；5）預(yù)測生殖毒性的商業(yè)或者專家系統(tǒng)；6）結(jié)構(gòu)相關(guān)物質(zhì)的交叉閱讀或者分類。許多國家對生殖毒性物質(zhì)的監(jiān)管都有明確規(guī)定。依據(jù)歐盟法規(guī)《化學(xué)品注冊、評估、許可和限制》的要求，在進行脊椎動物試驗之前，應(yīng)優(yōu)先選擇其他可以替代的方法，包括QSAR模擬等。雖然單一的QSAR結(jié)果不足以替代全部動物生殖毒性試驗的預(yù)測，但可作為一種參考依據(jù)。

目前，QSAR模型還為監(jiān)管機構(gòu)進行風(fēng)險評估和對特定的毒理學(xué)終點（如嚙齒動物致癌性）研究提供科學(xué)決策性支持。FDA監(jiān)管指南建議提供兩種以上的嚙齒動物及其性別的致癌性研究以支撐所監(jiān)管產(chǎn)品的安全性，美國的藥品審評中心等眾多監(jiān)管部門認可借助計算機毒性預(yù)測程序輔助對藥物活性成分、代謝物、雜質(zhì)、間接食物添加劑的安全性進行評估。FDA也曾使用一系列軟件對低于ICH閾值的雜質(zhì)進行相關(guān)毒性預(yù)測。

藥物的遺傳毒性、致癌性、致突變性和發(fā)育毒性（即CMR效應(yīng)），可以通過QSAR模型預(yù)篩選，該方法可以大量減少體內(nèi)毒性測試數(shù)量。Wedebye[14]等通過建立的16種QSAR模型對《化學(xué)品的注冊、評估、授權(quán)和限制》（簡稱REACH）法規(guī)中的70983種物質(zhì)進行了CRM效應(yīng)預(yù)篩選。與其他已建立的數(shù)據(jù)進行比對，QSAR方法預(yù)測的靈敏度更高。QSAR模型不僅可以對待測樣品進行預(yù)篩選，還可以用于彌補已有的研究物質(zhì)數(shù)據(jù)庫中缺失的數(shù)值。但是，QSAR預(yù)測結(jié)果呈陰性并不能說明化學(xué)物質(zhì)本身無毒性，這可能與所選擇的模型、模型覆蓋的范圍以及數(shù)據(jù)處理的方式不恰當(dāng)有關(guān)，也可能因為空間位阻或保護基團減輕了毒性基團的效力，導(dǎo)致預(yù)測結(jié)果不準確。

Nils[15]等人利用已有的斑馬魚數(shù)據(jù)庫建立基線毒性QSAR模型，用于急性魚類毒性試驗預(yù)測，并完成有效的驗證。他用不同極性的麻醉物質(zhì)在斑馬魚胚胎中建立基線毒性QSAR模型，驗證了LC50（半數(shù)致死濃度）與QSAR模型之間的關(guān)系，然后獲得了魚胚急性毒性試驗（FET）數(shù)據(jù)集的ILC50值（內(nèi)部半數(shù)致死濃度）、La50值（半數(shù)有效濃度）并確定三種互補方法的毒性比。他還將不同的化學(xué)物質(zhì)分組進行比較，通過特定毒性比鑒別化合物特性，用適當(dāng)?shù)慕K點判斷化學(xué)物質(zhì)[log Klipw（脂水分配系數(shù)） < 4]的毒性作用機制。這個利用165種化合物建立的模型可用于估算中性有機化合物的最低致毒劑量，并確定適當(dāng)?shù)腇ET試驗濃度范圍。Cappelli[16]等人利用8種不同的計算機軟件對兩種魚類進行急性毒性試驗研究。關(guān)于胖頭鱥魚種，利用QSAR模型模擬567種物質(zhì)的96小時LC50值并與試驗結(jié)果進行對比，一些模型呈現(xiàn)高度相關(guān)性。而對于虹鱒魚種，模擬出的351種物質(zhì)96小時LC50值則與試驗結(jié)果相關(guān)性較差。魚的試驗數(shù)據(jù)可變性的原因可能是某些預(yù)測模型性能較差，因此，需要進一步研究以產(chǎn)生具有一定精確度和準確度的毒性數(shù)據(jù)，以用于測試集和訓(xùn)練集。總而言之，該QSAR模型可優(yōu)先作為試驗前初步篩選方式，是急性魚類毒性試驗的潛在替代方法。通常眾多化合物的毒性研究會消耗大量實驗動物，費時費力，并與實驗動物倫理學(xué)相違背。該QSAR模型的建立不僅大量減少實驗動物的數(shù)量，而且減少試驗所需的時間和金錢成本，加快試驗進度。但是，該模型對一定pH值下離子型化合物的應(yīng)用仍待研究。

3.2 QSAR模型與藥品雜質(zhì)的毒性研究

安全性和有效性是藥品的兩個關(guān)鍵質(zhì)量特性，在確保藥物有效性的前提下，提高藥品的安全性是所有藥物研發(fā)過程中十分重視的問題。最近，華海公司纈沙坦被召回的事件沸沸揚揚，因在其原料藥中發(fā)現(xiàn)了微量基因毒性雜質(zhì)NDMA（N, N-二甲基亞硝胺），而企業(yè)并未對該雜質(zhì)進行相關(guān)的研究和管控，由此可見，藥品雜質(zhì)的毒性問題已經(jīng)得到了越來越多的關(guān)注。ICH Q3指南明確對藥品生產(chǎn)工藝中雜質(zhì)和殘留溶劑進行了限度規(guī)定：每日攝取主成分量小于等于2 g時，其雜質(zhì)含量大于0.1%或1 mg/day時應(yīng)對該雜質(zhì)定性；當(dāng)大于主成分的0.15%時，應(yīng)對其毒性進行研究和科學(xué)評估，若雜質(zhì)毒性較大，還應(yīng)當(dāng)設(shè)法降低雜質(zhì)的限度。對于高于閾值的雜質(zhì)，應(yīng)立即進行初始最小篩選（通常是鼠傷寒沙門氏菌反向突變試驗和表征致裂潛力的體外試驗），以評估雜質(zhì)的毒性潛力；對于未超過定性閾值的雜質(zhì)，應(yīng)確定其是否具有致癌性、遺傳毒性的結(jié)構(gòu)警報。Valencia[17]等人借助公共來源的基本數(shù)據(jù)庫建立用于評估雜質(zhì)Ames實驗（污染物致突變性檢測）是否具有致突變性的QSAR模型，以滿足藥物研發(fā)和藥品監(jiān)管的需求。該方法具有較大規(guī)模的訓(xùn)練集，使得外部驗證集具有較高的覆蓋率，為鑒定不同來源的誘變劑和非誘變劑提供了一種可靠、穩(wěn)定、實用的預(yù)測方式。

依據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則，對于已上市的藥品，如出現(xiàn)以下兩種情況應(yīng)對其雜質(zhì)進行致突變性研究：一種是雜質(zhì)為“關(guān)注隊列”中的物質(zhì)，應(yīng)對雜質(zhì)的致突變進行研究；另一種情況是為上市藥品建立總體質(zhì)量控制研究獲得的新的相關(guān)雜質(zhì)的危害性數(shù)據(jù)。ICH建議使用兩種互補的構(gòu)效關(guān)系方法進行雜質(zhì)毒性評估，兩種方法評估結(jié)果均為陰性則無致突變性，若出現(xiàn)陽性則需要使用專家規(guī)則和相關(guān)試驗進一步驗證。另外，歐洲藥品管理局（EMEA）人用藥品委員會（CHMP）和美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）還發(fā)布了相關(guān)指南以補充ICH中未涵蓋到的潛在毒性問題。據(jù)統(tǒng)計[18]，在歐美地區(qū)大部分藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)使用基于專家規(guī)則的系統(tǒng)進行預(yù)測，陰性結(jié)果大于78%，進而通過另外的專家規(guī)則系統(tǒng)和（或）QSAR系統(tǒng)補充驗證，預(yù)測結(jié)果的準確率可達到90%，說明不同方法相互佐證是非常必要的。

在藥物研發(fā)初期快速準確地預(yù)測藥物與雜質(zhì)的毒性是提高新藥研發(fā)成功率的決定性因素。結(jié)構(gòu)警告在藥物研究中能否被識別對于雜質(zhì)潛在毒性的研究起著決定性的作用[19]。在早期，結(jié)構(gòu)警告被毒理學(xué)領(lǐng)域?qū)＜易R別確認并繪制成表格（即專家警示）[20]，監(jiān)測機構(gòu)通過專家警示（即從文獻中總結(jié)歸納出可致突變或者致癌的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其亞結(jié)構(gòu)，然后進行手動識別）來判斷化合物或雜質(zhì)是否具有潛在的毒性。而QSAR模型通常使用已有實驗數(shù)據(jù)的化合物作為訓(xùn)練集，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，將訓(xùn)練集所有化合物的若干結(jié)構(gòu)特征在回歸模型中進行加權(quán)，從而判斷化合物是否具有相關(guān)毒性。當(dāng)外部驗證集數(shù)量巨大時，專家警示規(guī)則在預(yù)測陽性化合物時更為敏感，但同時假陽性水平也相對更高。目前，一些軟件系統(tǒng)同時兼具統(tǒng)計學(xué)和專家警示規(guī)則[21]，將專家系統(tǒng)作為默認輸出值，篩選QSAR模型的訓(xùn)練集和外部驗證的測試集以增強模型的信號強度，這兩種系統(tǒng)相互補充就保證了模型的預(yù)測性能。除此之外，研究人員應(yīng)當(dāng)不斷及時地了解并跟隨藥物研發(fā)的最新趨勢，合理有效地拓展現(xiàn)有的訓(xùn)練集，以確保QSAR模型可以不斷地適用新藥及未知雜質(zhì)的毒性研究。

QIAN [22]等人通過計算機模擬技術(shù)得知頭孢噻肟與母核7-氨基頭孢菌素酸（7-ACA）毒性相似，均可導(dǎo)致心臟毒性，但C-7位側(cè)鏈取代的氨噻肟酸（ATMAA）卻無此特征。進一步通過5種頭孢菌素及其異構(gòu)體研究得到頭孢菌素的毒性官能團，發(fā)現(xiàn)C-7和C-3的取代基都是毒性官能團，且毒性大于母核7-ACA。HAN[23]等人進一步對33種頭孢菌素的構(gòu)像與毒性相關(guān)性進行研究，推斷出主要雜質(zhì)的穩(wěn)定構(gòu)像和相關(guān)毒性。頭孢替林脒的過程雜質(zhì)與它本身在C-3和C-7位有相似的結(jié)構(gòu)時，會同時在斑馬魚模型上顯現(xiàn)出致畸或致突變的毒性效力。若在藥物研發(fā)時期及時對其相關(guān)雜質(zhì)進行潛在毒性研究，而不是出現(xiàn)問題后進行彌補，不僅可大大降低用藥安全隱患，還可避免經(jīng)濟損失。

Lius[24]利用已知的1094種雜質(zhì)自建數(shù)據(jù)庫，使用這些公共來源的數(shù)據(jù)對Leadscope軟件中構(gòu)建的Ames QSAR模型進行充分的驗證。研究表明，不管是特有雜質(zhì)還是公共來源的雜質(zhì)，絕大部分都在模型的應(yīng)用范圍內(nèi)，交叉驗證和外部驗證的預(yù)測結(jié)果為預(yù)測未知毒性化合物提供了較高的可信度，并且優(yōu)于使用專家規(guī)則的方式，這與監(jiān)管機構(gòu)控制遺傳毒性雜質(zhì)所需的高靈敏度和高準確性預(yù)測性能相一致。同時，使用多種QSAR模型對雜質(zhì)進行毒性分析也是十分必要的[21]，不同方法的QSAR模型使用的化學(xué)描述符不同，其預(yù)測的結(jié)果（靈敏度、特異性、假陽性、假陰性等）也會有所側(cè)重。在藥物研發(fā)和藥物篩選期間需要較低的假陽性率，在鑒別其潛在的毒性雜質(zhì)同時又不舍棄良好的藥物候選物。藥品的有關(guān)物質(zhì)按理化性質(zhì)可分為三類，有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。用QSAR模型進行預(yù)測的雜質(zhì)通常為有機雜質(zhì)，配體和催化劑除外[25]，一般多為藥品生產(chǎn)工藝過程中的中間體、降解雜質(zhì)及其他與工藝相關(guān)的雜質(zhì)。表 1為目前藥品研發(fā)領(lǐng)域用于雜質(zhì)毒性研究的常用構(gòu)效關(guān)系模型軟件。QSAR模型對于雜質(zhì)的毒性預(yù)測可為藥品的研發(fā)和質(zhì)量控制提供一定的參考，工藝雜質(zhì)毒性的發(fā)現(xiàn)可以及時為研發(fā)過程中工藝調(diào)整提供依據(jù)。若雜質(zhì)具有基因毒性，及時的預(yù)測和篩選有利于在研發(fā)期盡早除去或提供安全、符合法規(guī)的限度，從而實現(xiàn)平衡風(fēng)險和降低研發(fā)成本。

表 1 雜質(zhì)毒性研究的常用構(gòu)效關(guān)系模型軟件

3.3 QSAR模型在其他方面的毒性研究

QSAR模型的毒性預(yù)測范圍不單純局限于化學(xué)藥物，在天然藥物、食品化妝品、農(nóng)業(yè)學(xué)、環(huán)境學(xué)、材料學(xué)方面也都被廣泛地應(yīng)用。

科研人員主要使用QSAR模型對合成化學(xué)物進行毒性預(yù)測，并建立了相關(guān)的化學(xué)成分數(shù)據(jù)庫。隨著技術(shù)的成熟與中草藥應(yīng)用的日益廣泛，QSAR模型也在嘗試被用于天然化合物的毒性預(yù)測，相關(guān)分子毒性數(shù)據(jù)庫也在逐步建立[26]。

隨著食品安全問題的頻繁發(fā)生，食品添加劑的安全性引起監(jiān)管部門以及公眾的廣泛關(guān)注。食品添加劑的毒性測試需要經(jīng)過體內(nèi)體外兩種方式，效率低，時間久。利用化學(xué)結(jié)構(gòu)建立QSAR模型不僅可以預(yù)測添加劑本身有無毒性，還可以預(yù)測其代謝產(chǎn)物的毒性。QSAR模型預(yù)測添加劑毒性的主要方式是利用LD50預(yù)測其急性毒性[27]，可作為食品添加劑安全性評價的一種參考方式。

QSAR模型不僅可用于食品添加劑的毒性篩查，也可用于化妝品中化學(xué)物質(zhì)的毒性預(yù)測。馮榮楷[28]等人對于美白產(chǎn)品中酪氨酸酶抑制劑進行皮膚毒性研究，通過QSAR模型預(yù)測了643個酪氨酸酶抑制劑對皮膚的刺激性、腐蝕性或者致癌性，并得出數(shù)個有潛在臨床研究價值的化合物。

YUN[29]等人研究了30種有機磷化合物（農(nóng)藥）的分子結(jié)構(gòu)，基于預(yù)測選擇最佳描述符，建立對虹鱒急性毒性的定量結(jié)構(gòu)-毒性模型。通過多種方式的內(nèi)部驗證和外部驗證方法驗證了模型的良好預(yù)測能力，其穩(wěn)健性可以預(yù)測未知的有機磷化合物。這可為人體健康和環(huán)境風(fēng)險評估提供便利，為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)企業(yè)節(jié)約成本，還為我國對農(nóng)藥風(fēng)險管理提供重要的參考依據(jù)。

隨著材料學(xué)的不斷興起，納米材料做為消費品應(yīng)用到生活的方方面面。其中，金屬納米材料被廣泛應(yīng)用于生物、醫(yī)藥和物化領(lǐng)域，所以人們不斷重視納米材料的安全性及如何大規(guī)模安全使用。據(jù)文獻報道[30]，當(dāng)金屬納米材料作用于細胞、動物、細菌不同生物體時，通過選用不同的定量參數(shù)（包括細胞半數(shù)致死濃度、細胞半數(shù)抑制濃度、小鼠的半數(shù)致死量）構(gòu)建QSAR模型，可以預(yù)測納米材料的安全性。

4 總結(jié)與展望

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型從2D發(fā)展到6D，優(yōu)化了化合物和配體之間的立體結(jié)構(gòu)，減少了由于結(jié)構(gòu)無法準確用數(shù)學(xué)模型描述而出現(xiàn)的活性效應(yīng)的誤判。研究人員在建模時通過擬定合適的樣品量、選擇恰當(dāng)?shù)拿枋龇约皟?nèi)部、外部驗證以增加QSAR模型的準確度和可信度。QSAR模型在毒理學(xué)評估方面廣泛應(yīng)用并獲得認可，它不僅可以預(yù)測未知物質(zhì)的毒性，還可對已上市藥品相關(guān)雜質(zhì)進行毒性研究，可對藥品雜質(zhì)毒性進行初篩和預(yù)判，為藥品的質(zhì)量研究和控制提供一種便捷的方式。雖然動物實驗中產(chǎn)生的毒性效應(yīng)是否直接轉(zhuǎn)移為對人體影響一直是個備受爭議的話題，但是QSAR模型模擬藥物在動物體內(nèi)毒性作用的應(yīng)用為科研人員提供一種參考，符合動物倫理學(xué)并能夠切實減輕科研人員的實驗負擔(dān)。如今，各種組織機構(gòu)和公司開發(fā)的免費與計費QSAR軟件及數(shù)據(jù)庫層出不窮，歐洲化學(xué)品管理局還對有關(guān)QSAR模型的報告格式和預(yù)測報告格式[31]提供了參考模板，可見，QSAR模型在藥品、食品及各個領(lǐng)域的毒性預(yù)測都起著舉足輕重的作用。雖然QSAR模型在單一化合物毒性效應(yīng)及機制研究方面已經(jīng)取得了極大的成效，但有關(guān)混合物的聯(lián)合毒性評估方式的文獻報道仍然較少，可預(yù)測的聯(lián)合毒性機制較為單一。另外，由于某些化合物以特定的作用方式作用在特定的器官，QSAR模型對特定器官與不同毒理作用方式的預(yù)測尚未完善，這些仍將是今后需考慮和解決的問題。

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